小柴胡湯與化學藥聯合應用及兩者相互作用的研究概況

湯云燕 蘭雪 尚德翠 唐富山

摘 要 目的：了解小柴胡湯與化學藥聯合應用及兩者相互作用的研究現況，為其臨床用藥及深入研究提供參考。方法：以“小柴胡湯”“化學藥”“藥-藥相互作用”“藥物代謝酶”“細胞色素”“藥動學”“藥效學”“Xiaochaihu decoction”“Xiaochaihu Tang”“Sho-saiko-to”“Chemical drugs”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome”“Pharmacokinetics”“Pharmacodynamics”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed等數據庫中組合查詢1998年1月-2018年7月發表的相關文獻，對小柴胡湯聯合化學藥治療消化系統疾病、心腦血管系統疾病、免疫相關疾病以及其他疾病的用藥情況及其對聯用化學藥吸收及代謝的影響進行論述。結果：共檢索到相關文獻7 337篇，其中有效文獻49篇。其中，關于小柴胡湯與化學藥聯合用藥的臨床療效觀察較多，且小柴胡湯分別與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等化學藥聯用在消化、心腦血管、免疫等系統疾病中均可取得較好的臨床效果。而有關兩者相互作用機制的研究則較為有限，只有少量文獻報道小柴胡湯可通過影響聯用化學藥的吸收與代謝等體內過程而發生藥物相互作用。結論：臨床上小柴胡湯與化學藥聯用廣泛，大多聯用的治療效果優于化學藥的單用，兩藥聯用存在潛在的藥物相互作用而影響藥效，今后可以從小柴胡湯對肝藥酶的影響等方面入手加強相互作用機制研究。

關鍵詞 小柴胡湯；化學藥；相互作用；聯合用藥

小柴胡湯出自東漢名醫張仲景的《傷寒論》，由柴胡、黃芩、人參（現多用黨參代替）、半夏、甘草、生姜、大棗等7味藥材組成，用于治療傷寒少陽證，具解表散熱、疏肝和胃的功效[1-2]。在長期的醫療實踐中，小柴胡湯被廣泛用于15類262種疾病或病癥，如消化系統疾病、呼吸系統疾病、神經系統疾病以及腫瘤等的治療[3]。其以“一方多治”的優勢在日本漢方藥中占一席之地，成為日本漢方醫療中使用最為廣泛的處方之一[4]。為了方便使用，研究者開發了多種小柴胡湯劑型，2015年版《中國藥典》（一部）中收載的包括小柴胡顆粒、小柴胡膠囊、小柴胡泡騰片、小柴胡片[5]。隨著對疾病機制的不斷探索，小柴胡湯作為輔助治療藥物，在消化系統、心腦血管系統、免疫系統等疾病中與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等多種化學藥的聯合應用越來越普遍。而聯合用藥往往會產生藥物相互作用，如當小柴胡湯與甲苯磺丁脲[6]、卡馬西平[7]、環孢素A[8]聯合應用時，可能會因影響了后者的體內過程而影響藥效。藥物相互作用被認為是發生藥品不良事件的常見原因[9]，因此小柴胡湯在臨床聯合用藥中藥物間產生的相互作用是值得基礎和臨床研究者關注的問題。筆者以“小柴胡湯”“化學藥”“藥-藥相互作用”“藥物代謝酶” “細胞色素”“藥動學”“藥效學”“Xiaochaihu decoction”“Xiaochaihu Tang”“Sho-saiko-to”“Chemical drugs”“Herb-drug interactions”“Drug-metabolizing enzymes”“Cytochrome” “Pharmacokinetics”“Pharmacodynamics”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed等數據庫中組合查詢1998年1月-2018年7月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻7 337篇，其中有效文獻49篇。現就小柴胡湯聯合化學藥治療消化系統疾病、心腦血管系統疾病、免疫相關疾病以及其他疾病的應用情況及其對聯用化學藥吸收及代謝的影響進行論述，以了解小柴胡湯聯合用藥及相互作用的研究概況，為其臨床用藥及深入研究提供參考。

1 小柴胡湯與化學藥的聯用

小柴胡湯在臨床上多領域的聯合用藥越來越普遍，其聯用概率呈上升趨勢，且逐漸成為臨床用藥的優勢與特色，拓展了臨床用藥的治療思路[10]。筆者搜集了關于小柴胡湯在臨床上聯用的實例，通過梳理分類發現，小柴胡湯聯合化學藥主要用以治療消化系統疾病、心腦血管系統疾病、免疫相關疾病，現將相關聯合用藥情況進行以下總結。

1.1 消化系統疾病

小柴胡湯為治療少陽病的代表方，消化系統疾病與少陽病有諸多聯系，例如二者都有本虛標實、虛實夾雜的特點，因此小柴胡湯在消化系統疾病中的應用逐漸增多。如小柴胡湯聯合雷貝拉唑或蘭索拉唑等治療反流性食管炎[11]，聯合多潘立酮或西沙必利等治療功能性消化不良[12]，聯合奧美拉唑或法莫替丁（或奧美拉唑）+硫糖鋁+阿莫西林+甲硝唑等治療消化性潰瘍[13]，聯合甲硝唑+熊去氧膽酸、頭孢氨芐+頭孢噻肟鈉+丁胺卡那霉素+左氧氟沙星等治療膽囊炎[14]，聯合阿莫西林+奧美拉唑+膠體果膠鉍、阿莫西林+奧美拉唑+克拉霉素+鋁碳酸鎂或替普瑞酮等治療慢性淺表性胃炎[15]。以上研究均指出，小柴胡湯聯合化學藥治療消化系統疾病療效好。

老年慢性淺表性胃炎是由多種病因引起的胃黏膜慢性炎癥病變，是目前消化系統的常見病和多發病之一。臨床上主要是采用抑制胃酸分泌的方式治療，如常規選擇替普瑞酮，該藥可改善胃黏膜的分泌功能和周圍組織的血流分布，具有一定的治療效果[16]。但由于老年患者機體功能衰退，胃酸的分泌較少，單用替普瑞酮治療的臨床效果不是很理想[17]。而小柴胡湯中的柴胡有擬膽堿作用，可調節消化道系統功能；黃芩能減輕機體的炎癥反應；人參（或黨參）能保護胃黏膜；甘草能解除胃部平滑肌痙攣；半夏與生姜能促進胃黏膜的修復；大棗能抗炎、安神，該藥聯合共同發揮保護胃黏膜、增加胃腸道平滑肌收縮、促進胃排空等作用[18]，其聯用化學藥可以在老年慢性淺表性胃炎治療中發揮獨特的綜合療效[17-18]。曾向忠[19]研究發現，小柴胡湯加減方聯合替普瑞酮能明顯改善老年慢性淺表性胃炎患者的生活質量，且療效優于替普瑞酮單用。還有研究提示，小柴胡湯聯合替普瑞酮對慢性淺表性胃炎具有良好的療效，可能與降低患者T淋巴細胞亞群和胃黏膜環氧化酶2的表達有關，但其機制有待深入研究[20]。

1.2 心腦血管系統疾病

小柴胡湯多領域的聯合用藥，特別是在心腦血管疾病治療領域中具有調治、緩解的作用，常有成功的臨床案例報道。如小柴胡湯聯合抗病毒、營養心肌及增強免疫等常規西醫療法治療心肌炎[21]，聯合地芬尼多等常規治療法治療中風后眩暈[22]，聯合單硝酸異山梨酯治療心絞痛[23]。由此可見，小柴胡湯聯合化學藥對臨床常見心腦血管疾病均有一定的預防和治療作用。心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化管腔變狹窄導致供血不足而引起的心肌缺血缺氧。臨床常用硝酸酯類以釋放一氧化氮、增加平滑肌細胞內環鳥苷酸、擴張冠狀動脈，使心肌細胞的血液和氧的供應量增加、心臟負荷降低，從而緩解心絞痛，但長期使用該類藥物會產生耐藥性，不利于心絞痛的有效治療[24]。心腦血管疾病多為氣滯血瘀型。小柴胡湯可理氣、和血、祛瘀，因此以加減小柴胡湯輔助治療心血管系統疾病，可獲得較好的療效[25]。黎文杰[23]研究發現，小柴胡湯加減聯合單硝酸異山梨酯片治療不穩定型心絞痛效果優于單用單硝酸異山梨酯片。

1.3 免疫相關疾病

藥理學研究表明，小柴胡湯具有雙向免疫調節作用，可通過影響機體激素的分泌在免疫相關疾病中發揮有效的作用。如小柴胡湯聯合非甾體抗炎藥+糖皮質激素+抗生素等常規治療法治療類風濕關節炎[10]，聯合環磷酰胺或醋酸潑尼松等治療系統性紅斑狼瘡[26]，聯合潑尼松等治療自身免疫性肝炎[27]，聯合恩替卡韋、拉米夫定、五靈肝復膠囊等治療乙型肝炎[28]，聯合降壓、糾正電解質紊亂、酸堿平衡、低鹽優質蛋白飲食等常規治療法治療慢性腎小球腎炎[29]，聯合拉米夫定、齊多夫定或依非韋侖等治療獲得性免疫缺陷綜合征等臨床常見的免疫相關疾病[30]。恩替卡韋是慢性乙型肝炎患者常用的抗病毒藥物，其能阻止內源性核苷酸參與乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸的復制，從而快速緩解患者癥狀，避免病情持續發展。但該藥并不能完全清除患者體內的乙肝病毒，且長期應用的藥品不良反應發生率較高，導致患者預后較差[31]。而小柴胡湯可通過調節T淋巴細胞亞群、增強巨噬細胞和自然殺傷細胞殺傷活性等作用來增強機體的免疫功能，推測兩者聯用更有利于免疫相關疾病的治療[25]。林金寶等[28]研究發現，小柴胡湯聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的效果及患者肝功能的恢復情況均優于恩替卡韋單用。

1.4 其他疾病

小柴胡湯與化學藥也聯合應用于其他疾病的治療。如小柴胡湯聯合新癀片或吲哚美辛等治療發熱[32]，聯合艾司西酞普蘭、帕羅西汀等治療抑郁癥[33]，聯合阿普唑侖或艾司唑侖等治療失眠[34]，聯合西比靈或鹽酸氟桂利嗪等治療頭痛或偏頭疼[35]等。

綜上所述，當使用替普瑞酮治療老年慢性淺表性胃炎、單硝酸異山梨酯片治療不穩定型心絞痛、恩替卡韋治療慢性乙型肝炎時，雖然化學藥的作用機制明確，針對性強，但難免有不能兼顧的地方，而小柴胡湯的聯用可在一定程度上彌補化學藥的缺陷。兩藥合用，發揮各自的優勢，可揚長避短、標本兼顧、增強療效、減少不良反應等。

2 小柴胡湯與聯用化學藥的相互作用

聯合用藥發生藥物相互作用的原因有很多，其中影響聯用藥物的體內過程是其中一個可能的主要原因[36]。相互作用可發生于藥物在人體內吸收、分布、代謝和排泄的一個或多個環節，引起藥物或其代謝產物藥動學參數的改變，從而影響藥物的治療效果[37]。筆者對檢索到的文獻進行梳理后發現，小柴胡湯與聯用化學藥相互作用的報道主要集中在小柴胡湯對后者吸收及代謝的影響。現就這兩方面作以下總結。

2.1 小柴胡湯對聯用化學藥吸收的影響

聯合用藥會影響藥物在體內的吸收，引起藥物或其代謝產物在血液或組織中濃度增加或減少，改變其體內過程進而影響藥效[38]。Nishimura N等[6，39-42]發現，小柴胡湯與甲苯磺丁脲聯用能抑制胃排空速率和甲苯磺丁脲溶解度，且后者的吸收速率會隨著胃排空速率的降低而降低；兩藥聯用還能促進小腸內甲苯磺丁脲的膜滲透清除率，能在初期使甲苯磺丁脲在小腸的吸收增加，能抑制甲苯磺丁脲載體的非介導性轉運，促進載體介導性轉運。從以上研究總結出小柴胡湯與甲苯磺丁脲聯用的初期可促進甲苯磺丁脲的消化道吸收，并推測這種相互作用可能與小柴胡湯增強了甲苯磺丁脲膜滲透性載體介導轉運有關。Ohnishi N等[7]研究發現，小柴胡湯與卡馬西平聯用能減少后者在大鼠胃腸道中的吸收。

2.2 小柴胡湯對聯用化學藥代謝的影響

藥動學和藥效學改變的機制中，代謝性相互作用約占40%[43]。代謝性相互作用主要與參與藥物代謝的酶有關，其中以細胞色素P450（CYP）為主。CYP是一組參與內源性和外源性化合物代謝的混合功能氧化酶，作為Ⅰ相代謝酶，其是影響藥物代謝的關鍵因素[43]。許多藥物可作為CYP的底物、誘導劑或抑制劑，其含量或活性的改變是導致臨床上藥物相互作用的主要機制之一[43]。可見，研究藥物對CYP的影響是闡明聯合用藥產生的相互作用的重要途徑之一。Nishimura N等[44]發現，小柴胡湯能降低甲苯磺丁脲的生物利用度，這可能與小柴胡湯誘導了小腸代謝酶有關。周燕等[8]研究發現，環孢素A與小柴胡沖劑聯合治療腎移植術后患者，其體內環孢素A血藥濃度的明顯升高，可能是由小柴胡沖劑影響CYP活性所致[45]。Nose M等[46]發現，分別給予雌性SD大鼠和雌性ICR小鼠小柴胡湯2周或4周后，其戊巴比妥誘導的睡眠時間均明顯縮短，說明小柴胡湯可能有誘導CYP的作用；然后，通過定量聚合酶鏈式反應（PCR）測定雌性SD大鼠CYP編碼基因的表達發現，與對照組比較，小柴胡湯誘導了雌性SD大鼠CYP2B、CYP3A1、CYP2E1和CYP4A1基因的表達，這進一步提示其對CYP有誘導作用。Saruwatari J等[47]通過探針藥物法研究小柴胡湯對咖啡因（CYP1A的代謝底物）代謝率的影響，結果發現小柴胡湯對人的CYP1A活性有不明顯的抑制作用。

綜上所述，小柴胡湯與化學藥聯用可能會影響后者的體內過程。如當前收集到的小柴胡湯可影響甲苯磺丁脲、環孢素A、卡馬西平在體內的血藥濃度。其中，甲苯磺丁脲、環孢素A血藥濃度的改變可能是由于小柴胡湯對其吸收產生了影響，也可能是因為小柴胡湯對肝藥酶的影響。相關文獻報道很少，具體機制有待進一步研究。

若能明確小柴胡湯對聯用藥物吸收可能的促進或抑制作用以及對聯用藥物代謝酶可能的誘導或抑制作用，就可預測聯用藥物血藥濃度的變化，從而就可針對性地優化用藥方案或篩選其他替代藥物，這一方面可避免化學藥血藥濃度過高或過低導致毒副反應或治療失敗，保障患者用藥安全、有效；另一方面可避免醫療資源的浪費，減輕患者的醫療費用。

此外，以上研究從底物藥物藥效學、分子生物學、探針藥物代謝動力學等途徑研究了小柴胡湯對CYP基因、蛋白及活性水平的影響。其中，在Nose M等[46]和李晉等[48]關于小柴胡湯對CYP2E1基因調節作用的研究結果存在分歧，李晉等[48]發現小柴胡湯對肝纖維化雄性SD大鼠CYP2E1基因和蛋白的表達均有抑制作用，而Nose M等[46]發現小柴胡湯誘導了雌性SD大鼠CYP2E1基因的表達。這可能是由于實驗設計的不同，CYP會因實驗對象的種屬、性別、年齡、健康狀況等多種因素的不同而差異化表達[49]，但這種相互作用的真實結果和具體機制還有待進一步證實。另外，Nose M等[46]在分子水平用定量PCR法探究小柴胡湯對CYP基因的影響，也許可進一步探究小柴胡湯對CYP蛋白的影響。從多個角度分析，多種研究方法相互驗證，或可使得小柴胡對肝藥酶影響的研究結果更具臨床用藥參考價值。

3 結語

小柴胡湯與化學藥聯用在臨床上使用廣泛，當前對其聯合用藥的研究主要集中在臨床藥效學研究上，且小柴胡湯分別與雷貝拉唑、單硝酸異山梨酯、恩替卡韋等化學藥聯用在消化、心腦血管、免疫等系統疾病中均可取得較好的效果。臨床運用小柴胡湯聯合其他藥物治療疾病時，除注意觀察治療效果外，還要充分注意小柴胡湯對聯用藥物藥動學及對藥物代謝酶的影響；當與可能發生相互作用的藥物聯用時，應密切監測患者的情況，必要時進行藥物劑量調整或換用其他藥物從而有效地趨利避害。

有限的相互作用機制方面的研究表明，小柴胡湯可通過影響聯用化學藥的吸收與代謝等體內過程而產生藥物間相互作用。但總體而言，目前綜合藥效學與藥動學尤其是側重于代謝酶的分子生物學來研究藥物相互作用機制的報道相對較少。已報道的小柴胡湯聯合少數品種化學藥相互作用的研究相對簡單、片面，還有待進一步的深入研究；小柴胡湯聯合大量其他化學藥相互作用的普適機制研究鮮見報道。由此可見，加強小柴胡湯與其他聯用化學藥相互作用機制的研究很有必要，可以從小柴胡湯對肝藥酶影響等方面入手。

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（收稿日期：2018-08-13 修回日期：2018-12-04）

（編輯：余慶華）