大容量注射劑生產過程中不溶性微粒的控制

任康華

（太極集團重慶涪陵制藥廠有限公司，中國 重慶400800）

0 引言

大容量注射劑也稱大輸液，屬于臨床上很常見的藥物制劑，藥物利用靜脈滴注進入患者血液，因為過程中沒有吸收作用，因此具有顯著的效果。然而假如靜脈輸液中夾雜了不溶性微粒等其他一些雜質，這對于患者的生命安全而言，會產生巨大的影響。微粒的控制是輸液質量控制的關鍵構成要素，在大輸液的生產過程中必須被特別的注意[1]。

1 不溶性微粒的構成以及危害性

大多數的不溶性微粒通常是一些無法代謝物質，一旦其直徑在60um之下，肉眼很難發現，即便是一些合格的產品中或多或少都會被微粒污染。微粒的主要是由碳酸鈣，氧化鋅，以及玻璃屑等其他一些類似的物質構成。因此其對于輸液會產生一些不利反應，譬如熱原反應，過敏反應以及其他靜脈炎等相關的病癥。

2 輸液生產中導致微粒污染的因素

具體來看，其污染的主要因素可以從以下方面進行入手分析：首先是不合適的過濾裝置以及操作措施，濾膜比較薄的情況，一旦濾膜兩邊的壓力出現巨變的話，很容易使得濾膜出現破裂，降低過濾的成功率；其次是容器的因素，使用一些老舊的輸液瓶以及容器沒有清洗干凈的話，都會出現一定程度的微粒污染。另外膠塞的質量對于輸液微粒的質量也有顯著的影響。盡管目前塑料輸液袋主要由聚氯乙烯膜制作的，但是其中含有大量的增塑劑以及穩定劑，同時塑料具有透水性的特點，因此過程中也會產生較多的不利因素；最后是生產環境，灌裝機上同藥液相接觸的容器，關鍵不干凈，灌裝間空氣蘊含大量的塵粒，在一定程度對產品的質量造成影響[2]。

3 大輸液中微粒的控制措施和手段

具體可以以下方面入手進行控制：首先選擇優良的原材料同時經過科學的處理，輸液瓶在使用之前，必須使用一定的洗滌劑進行清洗，同時使用過濾膜將過濾的水對其進行清洗。膠塞對于輸液的微粒影響也比較大，因此在膠塞的選擇上，應該選擇一些化學穩定性強的鹵化丁基膠塞。現多為氯化或溴化丁基膠塞，在使用之前進行相關的處理。一般用注射用水漂洗，在漂洗時防止過度清洗。為防止藥物與膠塞發生反應，可以使用加膜丁基膠塞，使薄膜把膠塞同藥液進行隔離。以此來降低微粒污染的概率。

其次是選擇適宜的濾器并，同時科學操作，過濾是清除微粒的關鍵方法,在過濾過程中使用微孔濾膜能夠更好的控制微粒。濾膜濾器應該具備較好的密封性能，結構簡便這樣有助于清洗，更換濾膜。微孔濾膜在使用之前，必須在蒸餾水中進行潤濕,同時清洗附著在膜表層的微粒以及塵埃。濾膜在濾器內的安裝必須要確保嚴密,這樣能夠在一定程度上避免濾液滲漏現象；一旦當液體通過濾膜時,應該把膜表層的氣體從排氣閥中排盡,這樣才能確保藥液的順暢性。另外為了保本文主要從大容量注射劑生產過程中的不溶性微粒來源入手，相應的提出一些相關的控制手段和方法。對于大容量注射劑的質量而言，其受到來自外部因素以及內部因素的共同影響，必須進行具體的情況具體分析，實施一些針對性的手段，這樣才能最大限度的保障注射劑的質量，降低不溶性微粒的污染程度。S障過濾的效果,目前都會在生產前后進行過濾裝置的嚴密性檢驗[3]。在生產過程中，對最終接觸藥液的包材和器具的清洗液均用微孔濾膜過濾，防止清洗液帶來的污染。

再其次是較好的生產設備以及條件，通常來看，貯水以及配料用容器等應該使用316L不銹鋼制品，如果使用其他裝置時，也應該確保其非常穩定的化學性質，防止同藥物形成化學反應。生產前后都應該進行嚴格的清洗，最大限度的設備管道的干凈以及整潔性。

然后是潔凈區環境的控制：首先是依據多樣化的生產過程,嚴格進行細化，使用全新的空氣潔凈技術，以此來降低微粒的污染程度。其次減少操作人員對潔凈區工作環境的影響。人是無菌環境最大的污染源，在潔凈區工作的人員及操作室內人員的多少，操作動作的幅度及工作服的式樣、質地、穿戴等對微粒和細菌的含量有明顯的影響。維護好潔凈區環境除要保持好潔凈區環境衛生外，還要做到以下兩個方面：嚴格控制潔凈工作服的式樣、質地、穿戴、清洗、滅菌周期等；嚴格控制操作人員數量，特別是短時間操作人員的聚集；約束人員的行為，防止跑動，從而保證潔凈區的凈化級別，防止短時間內潔凈環境不合格，而無法監控。影響產品質量。最后是懸浮粒子數的控制。嚴格控制潔凈室與相鄰房間之間的壓差同樣是保證生產房間空氣潔凈度的重要環節。雖然GMP2010修訂版沒有對相鄰房間之間的壓差作硬性規定，但也談到對污染不一的潔凈房間進行壓差控制。潔凈室與室外壓差應大于10帕斯卡，且送風、回風和排風系統的啟閉應聯鎖并按順序操作，這樣可以避免空氣倒流，減少低級別塵埃對潔凈室環境的污染。每次生產前及一定的生產周期后須對清潔后的潔凈室在靜態條件下進行塵埃粒子數的檢測，以評價和掌握潔凈室塵埃粒子的含量。

最后是藥液的過濾，這是大輸液生產過程中清除微粒雜物，確保輸液質量的關鍵程序。通常在大輸液生產過程中，主要使用濃配液，稀配液以及藥液終端的層次過濾方法。

4 結語

［1］陳瑞芳.不同條件下幾種抗菌藥物和中藥注射粉針不溶性微粒的實驗研究[D].中南大學,2013(5):13-24.

［2］王艷梅,董洪濤.影響大容量注射劑可見異物的因素及解決辦法[J].齊魯藥事,2012,8(15).

［3］韓紅梅,支英杰.采用精密輸液器輸注中藥注射劑的作用[J].中國中藥雜志,2012,9(15).