α—硫辛酸單用及其與甲鈷胺聯用對比甲鈷胺輔助治療糖尿病周圍神經病變的藥物經濟學評價

王紅梅 楊男 許倩 孔令希 邱峰 單雪峰

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.23

摘 要 目的：評估α-硫辛酸注射液單用及其與甲鈷胺注射液聯用對比甲鈷胺注射液輔助治療糖尿病周圍神經病變（DPN）的臨床效果及經濟性。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據，中文檢索詞包括“甲鈷胺”“α-硫辛酸”“糖尿病周圍神經病變”，英文檢索詞包括“Thioctic acid”“α-lipoic acid”“Methylcobal”“Mecobalamin”“Diabetic peripheral neuropathy”，檢索時間為建庫至2018年8月30日。收集相關隨機對照試驗（RCT），進行臨床總有效率的Meta分析，同時從醫療保健服務提供者角度，采用成本-效果分析進行經濟學評價，并通過成本和臨床總有效率上下浮動15%進行敏感性分析。結果：共納入13篇RCT，共計1 131例患者。Meta分析結果顯示，兩藥聯用治療DPN的臨床總有效率高于甲鈷胺注射液單用[RR=1.41，95%CI（1.28，1.55），P<0.000 01]，α-硫辛酸注射液單用治療DPN的臨床總有效率也高于甲鈷胺注射液單用[RR=1.35，95%CI（1.25，1.47），P<0.000 01]，差異均有統計學意義。成本-效果分析結果顯示，甲鈷胺注射液的成本-效果比（CER）為211.38元，兩藥聯用及α-硫辛酸注射液單用的CER分別為1 484.42、1 383.49元，二者的增量成本-效果比（ICER）分別為4 589.52、4 638.82元，均小于2017年的人均國內生產總值（GDP）。敏感性分析表明成本-效果分析結果穩健。結論：與甲鈷胺注射液比較，α-硫辛酸注射液與甲鈷胺注射液聯用輔助治療DPN的臨床總有效率更高，更具經濟性。

關鍵詞 α-硫辛酸注射液；甲鈷胺注射液；糖尿病周圍神經病變；Meta 分析；成本-效果分析

Pharmacoeconomic Evaluation of α-Lipoic Acid Alone or Combined with Mecobalamin versus Mecobalamin in the Adjunctive Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

WANG Hongmei1，YANG Nan2，XU Qian2，KONG Lingxi1，QIU Feng1，SHAN Xuefeng1（1.Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China；2.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy and economics of α-lipoic acid injection alone or combined with Mecobalamin injection versus Mecobalamin injection in the adjunctive treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN）. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， VIP， CBM and Wanfang database， using “mecobalamin” “α-lipoic acid” and“diabetic peripheral neuropathy”as Chinese retrieval words， “Thioctic acid” “α-lipoic acid” “Methylcobal” “Mecobalamin” “Diabetic peripheral neuropathy” as English retrieval words， relevant randomized controlled trials （RCTs） were collected during the date of database establishment to Aug. 30th， 2018. Meta-analysis was conducted for total response rate. From the perspective of health care providers， cost-effectiveness analysis was used for economic evaluation and sensitivity analysis was conducted by a 15% fluctuation of cost and total response rate. RESULTS： Totally 13 RCTs were included， involving 1 131 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate of two-drug combination therapy in the treatment of DPN was higher than that of mecobalamin alone [RR=1.41， 95%CI（1.28， 1.55）， P<0.000 01]； that of α-lipoic acid injection alone in the treatment of DPN was higher than that of mecobalamin injection alone [RR=1.35， 95%CI（1.25，1.47）， P<0.000 01]， with statistical significance. Results of cost-effectiveness analysis showed that the cost-effectiveness ratio （CER） of Mecobalamin injection was 211.38 yuan， and CER of two-drug combination and α-lipoic acid injection alone were 1 484.42 and 1 383.49 yuan， respectively. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER） were 4 589.52 and 4 638.82 yuan， which were all lower than per capita GDP in 2017. Sensitivity analysis showed that the cost-effectiveness analysis results kept stable. CONCLUSIONS： Compared with Mecobalamin injection， α-lipoic acid injection combined with Mecobalamin injection in the adjunctive treatment of DPN show high total response rate and economics.

KEYWORDS α-Lipoic acid injection； Mecobalamin injection； Diabetic peripheral neuropathy； Meta-analysis； Cost-effectiveness analysis

糖尿病是一種常見的慢性代謝紊亂性疾病，隨著其病程的發展，各種并發癥可能接踵而至?；谥袊?、印度等亞洲幾個國家的數據發現，伴糖尿病并發癥的患者的住院費遠遠高于無并發癥的糖尿病患者住院費用[1]。糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，約50%的糖尿病患者受到DPN的困擾。糖尿病患者出現周圍神經功能障礙相關的癥狀和（或）體征，常見的有肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺；但部分DPN無明顯癥狀，此時就需要依靠體征篩查，如肌肉無力和萎縮、肢體局部淺感覺減退、腱反射減弱或消失等，或神經電生理檢查診斷[2]。DPN的發病機制較復雜，長期高血糖狀態下，周圍神經內微血管、形態結構和功能的改變以及脂質代謝紊亂等因素都被認為與DPN的發生有關[3]?？刂蒲鞘穷A防和延緩DPN進展的重要手段[4]。

甲鈷胺是一種內源性輔酶B12，可修復受損的神經細胞，改善神經代謝及傳導。α-硫辛酸為一種強抗氧化劑，可改善神經傳導速度、促進神經元生長、改善神經細胞功能等[5]。雖然近年來有研究表明，這兩種藥物單用或聯用均對DPN有較好的輔助治療作用，但未有研究對其進行藥物經濟學評價。本研究擬從醫療保健服務提供者角度出發，對α-硫辛酸單用及其與甲鈷胺聯用對比甲鈷胺輔助治療DPN進行藥物經濟學評價，以期為臨床用藥決策提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 循證療效評價

1.1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫和萬方數據，檢索時間為建庫至2018年8月30日。中文檢索詞包括“甲鈷胺”“α-硫辛酸”“糖尿病周圍神經病變”，英文檢索詞包括“Thioctic acid”“α-lipoic acid”“Methylcobal”“Mecobalamin”“Diabetic peripheral neuropathy”。

1.1.2 文獻納入及排除標準 納入標準：①本研究納入隨機對照試驗（RCT），英文或中文文獻；②患者符合1999 年世界衛生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標準[6]，且診斷為DPN；③兩組患者治療期間均給予常規降糖治療，在此基礎上試驗組的干預措施為甲鈷胺注射液1 mg qd聯合α-硫辛酸注射液600 mg qd或α-硫辛酸注射液600 mg qd單藥，對照組為甲鈷胺注射液1 mg qd，療程為14 d；④結局指標：臨床總有效率。排除標準：①數據不完整的文獻；②常規治療中給予了其他擴血管藥物、營養神經藥物；③其他，如會議摘要、重復文獻等。

1.1.3 文獻篩選、資料提取及質量評價 由兩名研究人員相互獨立地篩選文獻。意見不一致時通過討論或征求第三名研究人員的意見協商解決。提取最終納入研究的數據，包括作者、發表年份、樣本量、患者年齡、病程、療程、干預措施、有效率等 。根據Cochrane 5.1.0 系統評價員手冊提供的評價標準進行文獻質量的評價[7]。

1.1.4 統計學方法 采用Revman 5.3軟件進行Meta分析，因本研究的結局指標為二分類變量，因此以相對危險度（Relative risk，RR）及其95%置信區間（Confidence interval，CI）表示效應量大小，且以α=0.05 為檢驗水平。采用χ2檢驗分析統計學異質性，若I 2<50%，則說明研究間無統計學異質性，則使用固定效應模型進行 Meta 分析；反之則采用隨機效應模型進行分析。

1.1.5 臨床總有效率計算方法 本研究分別用B方案與A+B方案、A方案進行比較，即A+B方案 vs. B方案、A方案 vs. B方案，探討其臨床總有效率。其中，A方案為使用α-硫辛酸注射液，B方案為使用甲鈷胺注射液，A+B方案為聯用α-硫辛酸注射液和甲鈷胺注射液。為了盡可能消除各研究之間基線數據的差異，本研究先計算了B方案的加權臨床總有效率PB=[∑][i=1][n]WiPi/[∑][i=1][n]Wi，其中Wi為權重，Pi為各研究的有效率；再根據PB計算P（A+B）和P（A），即P（A+B）=PB×RR（A+B），P（A）=PB×RR（A），其中，PB表示甲鈷胺注射液方案的臨床總有效率；PA表示α-硫辛酸注射液方案的臨床總有效率；P（A+B）表示兩藥聯用方案的臨床總有效率；RR（A+B）表示與甲鈷胺注射液比較兩藥聯用方案的RR；RR（A）表示與甲鈷胺注射液比較α-硫辛酸注射液方案的RR[8]。

1.2 經濟學評價

1.2.1 研究角度及目標人群 本研究從醫療保健服務提供者角度進行分析，目標人群為符合DPN診斷的患者。

1.2.2 成本數據 藥物經濟學成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本又包括直接醫療成本和直接非醫療成本。由于直接非醫療成本、間接成本和隱形成都難以測量，同時本研究假設病例的來源、基本情況等一致，因此本研究中的成本只包括藥品成本。藥品價格的成本數據來源于藥智網2018年公布的全國中標省市的中標價格，去除重復數據，收集所有當前仍有效的中標價數，取其中位數。甲鈷胺注射液、α-硫辛酸注射液、0.9%氯化鈉注射液的成本數據見表1。藥品成本數據見表1。

根據表1數據計算，治療14 d的A+B方案、A方案、B方案的成本分別為1 383.48、1 243.76、139.72元。因本研究的時間跨度為14 d，時間較短，因此不考慮貼現。

1.2.3 成本-效果分析 分別計算A、B、A+B方案的成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER），即每獲得1個單位效果需花費的成本，和增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER），即每增加1個單位效果需額外花費的成本。本研究的模型跨度時間為14 d。通過上下浮動藥品價格15%；上下浮動臨床總有效率的15%，使用單因素敏感性分析進行分析結果的穩健性評價。按照WHO建議，意愿支付（WTP）閾值取本國3倍人均人均國內生產總值（GDP）[9]。ICER3倍人均GDP，增加的成本不值得。本研究基于國家統計局發布的2017年國民經濟和社會發展統計公報，以2017年全國人均GDP （59 660元）為依據[10]。本研究的WTP閾值為3倍人均GDP，即178 980元。

2 結果

2.1 文獻納入結果及特征

本研究共檢索到3 868篇文獻，根據納入排除標準進行篩選后，最終納入13篇，共計1 131例患者，納入文獻的基本信息見表2。

由表2顯示，有5篇文獻對比了A+B方案與B方案的治療效果，7篇文獻對比了A方案與B方案的治療效果，1篇文獻對比了A+B方案、A方案與B方案的治療效果。

2.2 文獻質量評價

納入文獻均采用了隨機方法進行分組，但均未報告隨機序列生成的具體方法及隨機隱藏設置及實施，也均未報告是否盲法。所有研究均未報告失訪情況，無選擇性報告偏倚。所有研究均報告了試驗組與對照組患者基線資料均具有可比性。所納入研究均存在一定的偏倚風險。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 A+B方案 vs. B方案 6項研究[11-16]異質性無統計學意義（I 2=0，P=0.77），采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，A+B方案的臨床總有效率高于B方案的總有效率，差異有統計學意義[RR=1.41，95%CI（1.28，1.55），P<0.000 01]，A+B方案對比B方案的臨床總有效率的Meta分析森林圖見圖1。

2.3.2 A方案 vs. B方案 8項研究[11，17-23]異質性無統計學意義（I 2=0%，P=0.64），采用固定效應模型分析，Meta分析結果顯示，A方案的臨床總有效率也高于B方案[RR=1.35，95%CI（1.25，1.47），P<0.000 01]，差異具有統計學意義，A方案對比B方案的臨床總有效率的Meta分析森林圖見圖2。

2.4 成本-效果分析

效果數據來源于Meta 分析結果，PB為66.10%，P（A+B）為93.20%，PA為89.90%，成本-效果分析結果見表3。

由表3顯示，雖然B方案的成本較低，但其臨床總有效率也較低。A+B方案的CER為1 484.42元，A方案的CER為1 383.49元。聯用甲鈷胺注射液和α-硫辛酸注射液治療14 d后的ICER為4 589.52，即臨床有效率每增加一個單位需要額外花費4 589.52元；而單用α-硫辛酸注射液治療14 d的ICER為4 638.82元，即臨床有效率每增加一個單位需要額外花費4 638.82元；均在小于人均GDP，即臨床有效率每增加一個單位需要增加的成本完全值得。但A+B方案的ICER較A方案更低，具有更好的經濟學優勢。

2.5 敏感性分析

結果顯示，藥品成本和臨床總有效率浮動對各方案的成本-效果分析結果影響較小，總體結果基本穩定。成本上下浮動15%的敏感性分析結果見表4，總有效率上下浮動15%的敏感性分析結果見表5。

3 討論

DPN是糖尿病常見的慢性并發癥，目前可用于DPN治療的藥物種類多，其中甲鈷胺和α-硫辛酸都是常用的治療藥物。本研究發現，α-硫辛酸注射液與甲鈷胺注射液聯用方案或α-硫辛酸注射液單用方案的臨床總有效率均高于甲鈷胺注射液單用方案。通過成本-效果分析發現，與甲鈷胺注射單用方案相比，兩藥聯用方案及單用α-硫辛酸注射液方案的ICER均低于人均GDP，且兩藥聯用方案的ICER更低，說明兩藥聯用方案更具有經濟學優勢。

本研究還存在以下不足：（1）所納入的文獻均為中文文獻，且總體質量偏低。由于α-硫辛酸注射液主要在國內廣泛使用，檢索到的相關臨床試驗大多來自中國，且無符合本研究納入標準的英文RCT（例如本研究排除了一篇英文文獻因未報道臨床有效率而被排除[24]）。（2）成本只考慮DPN患者使用α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液的藥品成本，因α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液不良反應報道較少，故未考慮不良反應導致的醫療成本，另外，也未考慮相關的檢查費、住院費及其他隱形成本，因此成本結果可能偏低。（3）本研究僅納入了一篇直接比較聯用方案與α-硫辛酸注射液單用的試驗，缺乏該類“頭對頭”比較的大樣本研究。（4）本研究通過Meta間接比較獲得的有效率可能與真實世界的數據存在差異。（5）本研究只分析了治療時間為14 d的臨床效果和成本，缺少長期隨訪的評價。綜上所述，在常規接受降糖治療的同時，DPN患者采用α-硫辛酸注射液與甲鈷胺注射液聯用方案治療14 d具有較好的經濟學優勢。但還需要經更多的高質量前瞻性臨床研究進一步評價長期的經濟學特征后證實。

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（收稿日期：2018-10-30 修回日期：2019-01-14）

（編輯：鄒麗娟）