雷替曲塞用于胃腸道腫瘤術(shù)中腹腔灌注的安全性研究

侯英奎

摘??要：目的?觀察及評估進(jìn)展期胃腸道腫瘤術(shù)中使用雷替曲塞腹腔灌注化療對術(shù)后并發(fā)癥?發(fā)生率、腸功能恢復(fù)時(shí)間、肝腎功能及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等的影響。方法?100例胃腸道腫瘤患者隨機(jī)分為?兩組，其中?A?組（腹腔灌注組）50例，B?組（對照組）50?例，A?組采用手術(shù)+術(shù)中雷替曲塞腹腔灌?注治療;B?組采用手術(shù)+腹腔熱灌注化療。術(shù)前及術(shù)后?3?d?檢測兩組患者的血常規(guī)、肝腎功能，比?較術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及腸道功能恢復(fù)時(shí)間。結(jié)果?兩組患者術(shù)后并發(fā)癥有腹痛腹脹、腹瀉、吻合口?瘺、腸梗阻、切口感染等，A?組和?B?組發(fā)生率相當(dāng)，各系統(tǒng)的毒性反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），兩組患者的術(shù)后腸功能恢復(fù)時(shí)間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。結(jié)論?進(jìn)展期胃腸道腫瘤手術(shù)術(shù)中?使用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療具有良好的耐受性和安全性，不增加術(shù)后并發(fā)癥。

關(guān)鍵詞：胃腸腫瘤;雷替曲塞;腹腔化療

迄今為止，手術(shù)切除仍是胃腸道腫瘤患者治愈?的唯一希望，但是在中國多數(shù)患者在診斷時(shí)已為進(jìn)?展期，即使行根治性手術(shù)也無法達(dá)到徹底根治的目的，多數(shù)患者在兩年左右會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。惡性腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一般有血行播散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局?部蔓延或種植三條途徑。對于手術(shù)以后的胃腸道惡?性腫瘤，術(shù)后微小癌灶的殘留和腫瘤細(xì)胞脫落入腹?膜腔后所致的種植、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是最常見的原因。胃腸腫瘤術(shù)后亞臨床殘留直接影響到術(shù)后腫瘤復(fù)?發(fā)及患者生存期，因此對于亞臨床腫瘤灶的處理越?來越得到臨床醫(yī)師的重視。由于腹腔化療具有特殊?的藥物代謝動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢，當(dāng)大劑量藥物腹腔化療時(shí)，血藥濃度低，相對來說是比較安全的。近年來，腹腔灌注化療intraperitoneal?chemotherapy，IPC）?作為進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤的治療越來越受到國?內(nèi)外學(xué)者的重視。雷替曲塞（Raltitrexed）作為?水溶性胸苷酸合成酶（TS）的特異性抑制劑，能通?過還原型葉酸甲氨蝶呤細(xì)胞膜載體被細(xì)胞主動(dòng)攝?取，在細(xì)胞內(nèi)代謝成多種聚合谷氨酸而長時(shí)間發(fā)揮?抗腫瘤作用。本文分析了?2018?年?8月至?2019?年?10?月廣元市第一人民醫(yī)院收治的100?例胃癌和腸癌患者的臨床資料，旨在討論術(shù)中使用雷替曲塞進(jìn)行腹腔灌注化療的安全性。

資料與方法

一、一般資料

全部病例組為廣元市第一人民醫(yī)院2018年8月至?2019?年10?月收入院手術(shù)治療的胃腸腫瘤患者?100?例，所有病例均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診。其中，胃癌49?例，小腸腫瘤?1?例，結(jié)直腸癌?50?例。男?59?例，女?36?例;年齡?32～75?歲，中位年齡?64?歲。95?例胃腸道腫瘤患者按病例分配?隨機(jī)表隨機(jī)分為?A?組（50?例）和?B?組（50?例），A?組采用手術(shù)+術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注治療;B?組采?用手術(shù)+術(shù)中熱灌注治療，兩組的一般臨床資料無?統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所有病例經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)?院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，B?組患者術(shù)前均簽署抗癌化療?知情同意書。胃癌和腸癌的腫瘤分級(jí)參考美國癌癥協(xié)會(huì)公布的《癌癥分期手冊》第七版（2010?年）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的胃癌和?腸癌;（2）年齡?18～75?歲;（3）術(shù)前超聲內(nèi)鏡證?實(shí)腫瘤分期?T2?及以上或術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤已穿透漿?膜層;（4）血液指標(biāo)符合化療的基本要求：入組前?WBC>3.0×109/L，PLT>80×109/L，Hb>80?g/L。

二、藥物

注射用雷替曲塞?2?mg/瓶，由南京正大天晴公司研制。

三、治療方法

95??例患者均行手術(shù)治療，其中根治性切除?95例，姑息性手術(shù)?5?例，手術(shù)均由同一組手術(shù)醫(yī)師完成。雷替曲塞的推薦使用劑量為?3?g/m2，結(jié)合?100?例患者的身高及體重，使用劑量應(yīng)在?4.3～6.1?mg，本研究采用低劑量?4?mg?作腹腔灌注。A?組：在胃?腸道手術(shù)中，關(guān)腹前，用?43?℃生理鹽水?50?ml?加?雷替曲塞?4?mg?稀釋后倒入腹腔，同時(shí)保護(hù)切口，夾閉引流管?4～6?h?后開放。B?組：術(shù)中?1?000?ml?生理鹽水沖洗腹腔后吸引器吸盡殘留液體，以?43?℃蒸餾水?50?ml?倒入腹腔，灑于創(chuàng)面周圍，夾閉?引流管?4～6?h?后開放。若手術(shù)為姑息性，腫瘤無法?切除，將雷替曲塞?4?mg+43?℃生理鹽水?50?ml?直?接灑于瘤體。術(shù)后每天測體溫，術(shù)后?3?d?復(fù)查血常?規(guī)、肝腎功能，并觀察消化道反應(yīng)及腹部癥狀等。為了預(yù)防術(shù)后血栓栓塞性疾病的發(fā)生，對年齡>60?歲，血小板>100×109/L?的患者術(shù)后?1～5?d?預(yù)防性?皮下注射低分子肝素鈉治療。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用?SPSS?20.0?軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)?分布的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，參?數(shù)檢驗(yàn)采用?t?檢驗(yàn)和?Fisher?精確概率法，符合非正?態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)?α=0.05。

結(jié)果

一、術(shù)后并發(fā)癥及腸功能恢復(fù)結(jié)果?兩組化療過程均有并發(fā)癥的發(fā)生，常見為惡心、嘔吐、腹痛腹脹（>3?d）、腹瀉、吻合口漏、切口感染，全身乏力等反應(yīng)，一般對癥治療后?3～5?d?上述癥狀消失，兩組比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>?0.05）。A、B??兩組患者中，各有?1?例分別術(shù)后第?4天和第?5?天發(fā)生腸梗阻，急診手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)均為腸

粘連所致，行粘連松解術(shù)后患者于術(shù)后?49?h?和?55?h恢復(fù)腸道通氣。A、B??兩組腸功能恢復(fù)時(shí)間為（62.3±12.4）h?和（57.7±16.1）h。3?例吻合口瘺?的患者其中?2?例行保守治療，1?例行回腸造口術(shù);5?例患者發(fā)生切口感染，經(jīng)切口撐開、替硝唑沖洗傷?口換藥，二次縫合后均痊愈出院，未見全身系統(tǒng)感?染發(fā)生。

二、各系統(tǒng)毒性反應(yīng)比較結(jié)果

兩組患者術(shù)后?ALT、AST?水平及白細(xì)胞計(jì)數(shù)較?術(shù)前明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但?兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。