托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療慢性皮膚潰瘍的療效及對(duì)創(chuàng)面組織TNF-α、IL-6、VEGF表達(dá)的影響

羊羨　陳其華

〔摘要〕 目的 觀察托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療慢性皮膚潰瘍的療效及對(duì)創(chuàng)面組織腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白介素6（interleukin-6， IL-6）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）表達(dá)的影響。方法 將60例慢性皮膚潰瘍患者隨機(jī)分為觀察組30例和對(duì)照組30例。兩組均予以象皮生肌膏外敷，觀察組同時(shí)口服托里消毒飲。兩組患者均連續(xù)治療4周。觀察比較兩組的創(chuàng)面愈合率、治療前后創(chuàng)面組織VEGF、TNF-α及IL-6含量及不良反應(yīng)。結(jié)果 觀察組的創(chuàng)面愈合率為49.3%，對(duì)照組為30.1%，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;治療后兩組創(chuàng)面肉芽組織TNF-α、IL-6含量降低（P<0.05），VEGF含量升高（P<0.05），且觀察組改善優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。兩組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論 托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療慢性皮膚潰瘍，能降低創(chuàng)面組織TNF-α、IL-6，提高VEGF表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)，且具有較高的安全性，療效滿意。

〔關(guān)鍵詞〕 慢性皮膚潰瘍;托里消毒飲;象皮生肌膏;TNF-α;IL-6;VEGF

〔中圖分類號(hào)〕R275;R753.6? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕B? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.04.022

Curative Effects of Tuoli Xiaodu Decoction Combined with Xiangpi Shengji

Ointment in Treating Chronic Skin Ulcer and the Effects on the

Expression of TNF-α， IL-6 and VEGF in Wound Tissues

YANG Xian1， CHEN Qihua2*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Affiliated Hospital of

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the curative effect of Tuoli Xiaodu Decoction on chronic skin ulcer and its effects on the expression of tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin 6 （IL-6） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in wound tissue. Methods A total of 60 patients with chronic skin ulcer were randomly divided into the observation group （30 cases） and the control group （30 cases）. Both groups were given external application of Xiangpi Shengji ointment. The observation group took Tuoli Xiaodu Decoction orally. Both groups were treated for 4 weeks. The wound healing rate， concentration of VEGF， TNF-α and IL-6in wound tissue， and toxicity and side effects were observed and compared. Results The wound healing rate of the observation group was 49.3%， and that of the control group was 30.1%. The curative effect of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）. After treatment， the contents of TNF-α and IL-6 in granulation tissue of the wound decreased （P<0.05）， and the contents of VEGF increased （P<0.05）. And the observation group was better improved than the control group （P<0.05）. No obvious adverse reactions were occurred in the treatment process for the 2 groups. Conclusion Tuoli Xiaodu Decoction combined with Xiangpi Shengji ointment can reduce TNF-α and IL-6， increase the expression of VEGF， and promote wound repair in the treatment of chronic skin ulcer. This treatment has high security， and satisfactory curative effects.

〔Keywords〕 chronic skin ulcer; Tuoli Xiaodu Decoction; Xiangpi Shengji ointment; TNF-α; IL-6; VEGF

慢性皮膚潰瘍是指因血液循環(huán)欠佳、組織生長(zhǎng)能力較差所致的易發(fā)生感染且創(chuàng)面超過(guò)1個(gè)月以上未愈的創(chuàng)面[1]，在臨床常見于糖尿病足、下肢靜脈曲張性潰瘍、外傷或燒傷后的潰瘍、壓瘡、手術(shù)、細(xì)菌或病毒感染的潰瘍傷口等。慢性潰瘍發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全明確，不同類型的創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制差異較大，可能與循環(huán)因素、炎癥刺激、局部缺血缺氧等相關(guān)。近年研究表明，血管生成與慢性潰瘍發(fā)病密切相關(guān)。有研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial

growth factor， VEGF）在血管新生中起到關(guān)鍵作用[2];腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白介素6（interleukin-6， IL-6）是炎癥反應(yīng)的重要因子，潰瘍的發(fā)病與炎癥刺激密切相關(guān)[3]。對(duì)于慢性潰瘍的治療，中醫(yī)主要從活血化瘀、扶正生肌和托毒著手，托里消毒飲是外科瘡瘍補(bǔ)托法代表方。本研究目的在于通過(guò)觀察托里消毒飲對(duì)慢性皮膚潰瘍患者的臨床療效及檢測(cè)潰瘍局部VEGF、TNF-α、IL-6的表達(dá)水平，了解托里消毒飲治療慢性皮膚潰瘍可能的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥治療慢性皮膚潰瘍提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選取2018年1月至2018年12月于本院燒傷瘡瘍科門診、住院部就診，臨床確診為慢性皮膚潰瘍患者60例。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組，每組30例。對(duì)照組男性16例，女性14例;年齡45～65（53.5±2.8）歲;病程32～82（46.3±1.8）d;潰瘍面積（18.8±1.2）cm2。觀察組男性15例，女性15例;年齡47～64（54.2±3.1）歲;病程30～80（47.1±2.1）d;平均潰瘍面積（18.3±1.1）cm2。兩組患者在年齡、性別、病程、潰瘍面積等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? 病例選擇

1.2.1? 診斷標(biāo)準(zhǔn)? 參照《皮膚性病學(xué)》[4]《慢性傷口診療指導(dǎo)意見》[5]和《中醫(yī)外科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]制定：皮膚潰瘍1個(gè)月以上，未出現(xiàn)解剖與功能上愈合傾向者。表現(xiàn)為大小不等，瘡面肉色灰白、淡紅或紫暗，表面或附有黃色膿苔，瘡口凹陷，邊緣形如缸口，膿水清稀，呈灰黑或帶綠色，帶腥味。潰瘍周圍可伴有濕瘡、靜脈曲張、色素沉著。

1.2.2? 納入標(biāo)準(zhǔn)? （1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的各種皮膚潰瘍;（2）潰瘍病程在1年以內(nèi)，創(chuàng)面面積在2～30 cm2之間;（3）年齡為40～65歲。

1.2.3? 排除標(biāo)準(zhǔn)? （1）對(duì)該藥物過(guò)敏者;（2）孕婦或哺乳期婦女及同時(shí)進(jìn)行影響組織修復(fù)治療的患者;（3）嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者。

1.3? 治療方法

兩組患者均在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上予以如下治療。

對(duì)照組：創(chuàng)面周圍用碘伏棉球消毒，再用雙氧水和生理鹽水清洗創(chuàng)面，清除膿腐壞死分泌物后，予以象皮生肌膏（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室提供）外敷+無(wú)菌敷料覆蓋，1次/d。

觀察組：在同對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服托里消毒飲（藥物組成：黨參10 g，黃芪20 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，白芍10 g，白術(shù)10 g，桔梗10 g，茯苓10 g，金銀花20 g，皂角刺10 g，白芷8 g，甘草5 g。由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房提供），200 mL/次，2 次/d。

兩組患者均連續(xù)治療4周。在治療期間均停用其他藥物，囑患者規(guī)律生活，清淡飲食，忌食辛辣等刺激性食物，禁煙酒，避免勞累和熬夜，減少活動(dòng)。

1.4? 觀察指標(biāo)

1.4.1? 創(chuàng)面愈合情況? 治療前及治療 2 周、4周分別記錄兩組患者創(chuàng)面面積，并計(jì)算創(chuàng)面愈合率。創(chuàng)面愈合率=（治療前潰瘍面積-治療后潰瘍面積）/治療前潰瘍面積×100%。數(shù)值越大，愈合速度越快，愈合情況越好。

1.4.2? 創(chuàng)面組織VEGF、TNF-α及IL-6濃度檢測(cè)? 分別于治療前、治療4周后取兩組患者創(chuàng)面組織，制作組織勻漿，采用ELISA法檢測(cè)VEGF、TNF-α、IL-6濃度，按試劑盒操作步驟進(jìn)行。

1.4.3? 不良反應(yīng)? 每天詢問(wèn)患者的身體感受狀況，每周監(jiān)測(cè)1次患者血生化和血常規(guī)，監(jiān)測(cè)各臟器的功能狀態(tài)。

1.5? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用 SPSS 15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料采用“x±s”表示，t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 兩組患者創(chuàng)面愈合情況比較

在治療2周、4周后，觀察組患者的創(chuàng)面愈合率均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2? 兩組患者治療前后創(chuàng)面VEGF、TNF-α及IL-6濃度比較

治療前兩組患者創(chuàng)面肉芽組織VEGF、TNF-α及IL-6濃度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周后，對(duì)照組、觀察組創(chuàng)面肉芽組織TNF-α、IL-6含量較治療前均降低，VEGF含量較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療4周后觀察組創(chuàng)面肉芽組織TNF-α、IL-6含量低于對(duì)照組，VEGF 含量高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3? 不良反應(yīng)比較

兩組患者在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)， 且治療后未對(duì)肝、腎等功能造成影響。

3 討論

慢性皮膚潰瘍因發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全明確，不同類型的創(chuàng)面發(fā)病機(jī)制差異較大，可能與循環(huán)因素、炎癥刺激、局部缺血缺氧等相關(guān);近年研究表明，血管生成與慢性潰瘍發(fā)病密切相關(guān)。

肉芽組織形成是所有創(chuàng)傷修復(fù)的關(guān)鍵步驟，直接影響創(chuàng)傷愈合程度及其預(yù)后，其本質(zhì)是大量的毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞形成，其中毛細(xì)血管再生及血管網(wǎng)形成亦起著極其重要作用。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)唯一作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，在血管新生中起到關(guān)鍵作用[2]。VEGF能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷徙及血管腔形成，最終影響新生血管的生成;還可增加血管的通透性，進(jìn)而促進(jìn)血漿蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)中沉積，為成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)提供臨時(shí)基質(zhì)[7]。很多研究已經(jīng)證實(shí)VEGF可以促進(jìn)血管的新生[8]，從而促進(jìn)潰瘍愈合[9-10]。同時(shí)，有研究表明，慢性皮膚潰瘍的發(fā)病與炎癥刺激相關(guān)[3]。TNF-α及IL-6是炎癥反應(yīng)的重要因子，由M1型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生[11]。糖尿病足所引起的慢性皮膚潰瘍、高血糖以及代謝紊亂均可刺激潰瘍局部TNF-α及IL-6的釋放，TNF-α、IL-6參與了糖尿病足慢性皮膚潰瘍的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。有研究表明，炎癥因子TNF-α及IL-6含量過(guò)高不僅可以導(dǎo)致潰瘍組織炎癥反應(yīng)，還會(huì)抑制創(chuàng)面的愈合，而降低炎癥因子的水平則可以促進(jìn)潰瘍的愈合[3]。

慢性皮膚潰瘍屬于中醫(yī)學(xué)的“瘡瘍”范疇，又稱為“頑瘡”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，其主要病機(jī)為久病正虛，氣血瘀滯，營(yíng)衛(wèi)不暢，肌膚失養(yǎng)，復(fù)染邪毒所致。病機(jī)特點(diǎn)是虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí);以正虛血瘀為本，濕熱毒蘊(yùn)為標(biāo)[12]。托里消毒散為外科瘡瘍補(bǔ)托法代表方，在臨床上發(fā)揮重要作用。托里消毒散原治“癰疽已成，不得內(nèi)消，及瘡瘍腫不能潰，潰不能斂，氣血俱虛者”，包涵了中醫(yī)“托”和“透”的治療思想，有消腫、潰膿、生肌之功效。藥物組成為黃芪、人參、當(dāng)歸、金銀花、川芎、白術(shù)、茯苓、白芍、皂角刺、白芷、桔梗、甘草。方中川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛;人參、黃芪益氣扶正;白芍養(yǎng)血止痛;當(dāng)歸補(bǔ)血活血;白術(shù)、茯苓補(bǔ)中益氣;白芷排膿生肌，活血止痛;金銀花清熱解毒、祛穢濁之邪;皂角刺消腫托毒、排膿;桔梗排膿解毒;甘草具有清熱解毒、調(diào)節(jié)氣血、消除癰疽瘡瘍的功效。

本研究結(jié)果表明，治療4周后觀察組創(chuàng)面肉芽組織TNF-α、IL-6含量低于對(duì)照組（P<0.05），提示托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療可以有效地降低 TNF-α、IL-6水平，減輕創(chuàng)面局部的炎癥反應(yīng);觀察組患者潰瘍面肉芽組織的VEGF含量高于對(duì)照組（P<0.05），提示托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療可提高VEGF含量，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)新生血管生成，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，對(duì)創(chuàng)面局部血管形成、肉芽組織愈合起積極作用。觀察組患者的創(chuàng)面愈合率高于對(duì)照組（P<0.05），兩者聯(lián)合治療，療效優(yōu)于單用象皮生肌膏。

托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療慢性皮膚潰瘍可降低患者潰瘍面肉芽組織TNF-α、IL-6表達(dá)水平，減輕局部炎癥反應(yīng)，并提高創(chuàng)面肉芽組織VEGF 表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)面愈合，這可能是托里消毒飲聯(lián)合象皮生肌膏治療慢性潰瘍的作用機(jī)制，但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

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