地西他濱聯合化學治療對中高危慢性粒單核細胞白血病的療效分析

劉鳳琪 梁子楊 王荷花 蘇暢 劉俊茹 黃蓓暉 鄒外一 鄭冬 許多榮 周振海 童秀珍 李娟

【關鍵詞】 慢性粒單核細胞白血病;中高危;地西他濱;緩解率;化學治療

Clinical efficacy of decitabine combined with chemotherapy in treatment of intermediate-and high-risk chronic myelomonocytic leukemia Liu Fengqi， Liang Ziyang， Wang Hehua， Su Chang， Liu Junru， Huang Beihui， Zou Waiyi， Zheng Dong， Xu Duorong， Zhou Zhenhai， Tong Xiuzhen， Li Juan. Department of Hematology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080，China

Corresponding author， Tong Xiuzhen， E-mail：tongxz05@ 163. com

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of decitabine combined with chemotherapy in the treatment of intermediate-and high-risk chronic myelomonocytic leukemia （CMML）. Methods Clinical data of 21 patients with intermediate-and high-risk CMML who received decitabine combined chemotherapy were retrospectively analyzed. Clinical efficacy and safety were assessed. ?Results

Among 21 patients， 15 cases were male and 6 female， aged 48 years on average （range， 21-72 years）. All patients were classified as intermediate-and high-risk CMML according to the CMML-specific prognostic scoring system （CPSS）. Sixteen patients （76.2%） achieved complete remission （CR） and 1 （4.8%） had marrow CR （mCR） after one course of decitabine combined with chemotherapy， with an overall response rate （ORR） of 81.0%. No treatment-related death was observed. The average follow-up duration was 18 months （range， 2 to 55 months）. The median overall survival was 17.6 months. Eleven patients with a median age of 43 years （range， 21-53 years） received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （allo-HSCT） after three courses of joint regimen. They were followed up for 7-55 months. The median overall survival was 18 months. The recurrence rate was 9.1% after allo-HSCT （1/11）. ?Conclusions Decitabine combined with chemotherapy yields relatively high CR rate and excellent tolerance for patients with intermediate-and high-risk CMML.

【Key words】 Chronic myelomonocytic leukemia;Intermediate-and high-risk;Decitabine;

Remission rate; Chemotherapy

慢性粒單核細胞白血病（CMML）是一種造血干細胞疾病，兼有骨髓增生異常和增殖的特點。2013年西班牙骨髓增生異常綜合征（MDS）協作組制定了最新的CMML特異性預后評估系統（CPSS），可將CMML分為低危、中危-1、中危-2及高危共4個組別[1]。傳統治療方法如羥基脲、化學治療等對CMML的治療效果極差，近年主要以去甲基化治療為主[2]。有研究顯示地西他濱或阿扎胞苷單藥治療CMML的完全緩解率為16% ～ 41%，中位生存期13 ～ 24個月[3-5]。雖然去甲基化藥物在治療CMML方面有一定的療效，但并未達到理想水平。我科自2008 年起，采用地西他濱聯合化學治療治療中高危CMML，對適合移植的患者在達到完全緩解后盡快予以橋接移植，以提高完全緩解率及達到長期無病生存的目的。

對象與方法

一、研究對象

于2008至2018年在中山大學附屬第一醫院住院確診為CMLL的患者共109例，診斷參照2008年WHO髓系腫瘤診斷標準[6]。其中男80例、女29例，發病年齡56（17 ～ 87）歲，中位病程1（0.5 ～ 12）個月。因發病年齡偏大，確診后超過一半患者選擇放棄住院治療。21例患者于我院接受了地西他濱聯合化學治療，均納入本研究。根據CPSS評估中危-1組5例、中危-2組13例、高危組3例。本研究經中山大學附屬第一醫院倫理委員會批準。

二、治療方案

結合患者初診時骨髓象的增生程度選用地西他濱聯合IA（伊達比星+阿糖胞苷）/MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）/CA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）方案。骨髓增生活躍者采用地西他濱+IA/MA：地西他濱 20 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1 ～ 5日;伊達比星8 mg/（m2·d）或米托蒽醌6 ～ 8 mg/（m2·d），靜脈注射，第1 ～ 3日;阿糖胞苷100 ～ 200 mg/（m2·d），靜脈滴注，每日分2次，第1 ～ 7日。骨髓增生低下者采用地西他濱+CA：地西他濱 20 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1 ～ 5日;阿克拉霉素7 mg/（m2·d），靜脈滴注，第3 ～ 6日;阿糖胞苷20 mg/（m2·d），靜脈滴注，第3 ～ 9日。骨髓抑制期中性粒細胞< 0.5×109/L者皮下注射粒細胞集落刺激因子，血紅蛋白< 60 g/L或血小板< 20×109/L

者分別輸注濃縮紅細胞或機采血小板懸液。

化學治療后骨髓恢復期（停化學治療后21 ～ 28 d）復查骨髓，根據2006年國際工作組的MDS療效標準進行判定，分為完全緩解、部分緩解、骨髓完全緩解、疾病穩定和失敗[7]。第1療程治療有效的患者可維持原方案治療，其中達到完全緩解的患者，若年齡小于55歲，且有合適供者，即盡快行造血干細胞移植;治療失敗者進入挽救治療。

三、觀察指標

包括各療程完全緩解率、總有效率、骨髓抑制持續時間（包括中性粒細胞缺乏持續及血小板< 20×109/L的時間）、骨髓抑制期血制品輸注量（機采血小板、濃縮紅細胞）、總生存時間（OS）、治療相關不良反應等。本研究主要以電話形式進行隨訪，自患者治療結束起2年內每3個月隨訪1次，之后每年進行1 ～ 2次的隨訪。OS定義為自患者開始治療至患者死亡、隨訪結束或失訪的時間。

四、統計學處理

采用SPSS 19.0進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用表示，不符合正態分布則用中位數（四分位數間距）進行描述，計數資料采用百分比進行匯總。分類變量的四格表資料采用Fisher確切概率法進行比較。OS采用Kaplan-Meier生存曲線計算，并用log-rank檢驗對比生存曲線，Cox模型估算風險比（HR）。所有檢驗均是雙側檢驗，P < 0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、CMML患者的一般資料

21例CMML患者年齡48（12）歲，其一般資料見表1。起病時外周血白細胞總數中位數為26.8×109/L，血紅蛋白中位數為73 g/L，血小板中位數為40.0×109/L。按2016年WHO分類標準，根據骨髓和外周血原始單核細胞比例進行分型，4例為CMML-0，3例為CMML-1，14例為CMML-2[8]。依照法美英（FAB）分類標準，骨髓增生異常型CMML（MD-CMML）5例，骨髓增殖型CMML（MP-CMML）16例。細胞遺傳學檢查提示異常核型占23.8%（5/21），13例患者進行了分子遺傳學檢查，存在基因突變11例（84.6%）。其中NPM1及ASXL1最多見，出現頻率均為30.8%（4/13），其次為NRAS、DNMT3A及TP53（均為3/13）。

二、地西他濱聯合化學治療的緩解率

經過第1個療程治療，16例（76.2%）獲得完全緩解，1例（4.8%）獲得骨髓完全緩解，3例（14.3%）處于疾病穩定狀態;第1療程總反應率為81.0%，僅1例（4.8%）患者評估為治療失敗，進入挽救治療。第1療程中，12例患者采用地西他濱聯合IA方案治療，其中10例獲得完全緩解;采用地西他濱聯合CA方案或MA方案者分別有5例和4例，緩解例數均為3例。

WHO分型與第1療程的完全緩解率相關，見表2。CMML-2型對地西他濱聯合化學治療的反應優于CMML-0和CMML-1型（P = 0.025），完全緩解率可達92.9%。因樣本數量限制，基于Logistic回歸模型的多因素分析無法進行，尚需進一步擴大樣本量進行分析。

三、治療相關不良反應

地西他濱聯合化學治療的治療相關不良反應主要包括血液學毒性和非血液學毒性。血液學毒性主要反映在化學治療后的骨髓抑制期的持續時間及感染率。本研究中21例患者治療結束后外周血中性粒細胞< 0.5×109/L的中位持續時間為13 （6） d，血小板< 20×109/L的中位持續時間為9.5（4）d;骨髓抑制期機采血小板的輸注數量為4（2）個單位，紅細胞懸液的數量為8（7）個單位。骨髓抑制期的感染發生率為85.7%（18/21），肺部感染及上呼吸道感染常見，發生率分別為38.1%（8/21）與33.3%（7/21）。其他常見的感染包括口腔感染和皮膚軟組織感染。非血液學毒性主要包括胃腸道反應、皮疹及肝酶輕度升高，21例均無3/4級不良反應，無治療相關死亡患者。

四、生存分析

1. 21例患者總生存時間及影響因素分析

所有患者隨訪時間2 ～ 55個月，中位生存時間17.6個月，復發率19.0%（4/21）。WHO分型CMML-0及CMML-1型共7例、CMML-2型14例，1年總生存率分別為83.3%和59.8%。根據FAB分型MD-CMML 5例、MP-CMML 16例，1年總生存率分別為5/5和58%。

21例患者CPSS中危-1組5例、中危-2組13例、高危組3例。中危-1組存活2例，生存時間分別為11個月和21個月，2例移植相關死亡，1例治療失敗，中位生存時間14.4個月，1年總生存率80.0%;中危-2組存活8例，中位隨訪時間18個月，1年總生存率74.1%，見圖1。根據單因素Cox回歸分析結果，起病時淋巴結腫大（HR = 17.972，P = 0.041， 95%CI： 1.123 ～ 287.639）和骨髓原始粒系比例（HR = 1.299，P = 0.024，95%CI： 1.036 ～ 1.640）與OS相關，CPSS評分與OS無關（P = 0.066）。考慮樣本量較少且隨訪時間不足，有關CMML患者長期生存的獨立預后影響因素需待進一步擴大樣本量進行分析。

2. 接受異基因造血干細胞移植患者的預后分析

11例患者在接受中位療程為3個療程的聯合方案治療后進行了異基因造血干細胞移植，年齡43（16）歲，同胞相合移植4例，親緣單倍體相合移植7例，粒系植入時間14（5）d，巨核系植入時間12（9）d，6例發生急性移植物抗宿主病。隨訪時間7 ～ 55個月，中位生存時間18個月，目前共計5例患者處于無病生存狀態，生存時間分別為10、18、21、45和55個月，移植相關死亡率36.4%（4/11），移植后復發率9.1%（1/11）。

討 論

CMLL的臨床表現主要包括疲勞、貧血、中性粒細胞減少、血栓形成、出血、脾腫大等[1]。CMML目前尚無十分有效的治療方法，以往的化學治療方案如羥基脲、小劑量阿糖胞苷、預激方案等均未獲得理想療效[2]。去甲基化藥物（如地西他濱、阿扎胞苷）對CMML患者有一定療效[9]。據MD 安德森癌癥中心報道的一項151例CMML患者回顧性分析顯示，去甲基化治療可以獲得41%的完全緩解率[5]。但意大利一項Ⅱ期前瞻性研究結果顯示，地西他濱治療6個周期的總有效率僅47.6%，其中完全緩解率為16.6%，提示單藥地西他濱的治療效果不理想[3]。筆者分析了采用地西他濱聯合化學治療（IA/CA/MA方案）的21例中高危CMML患者的臨床資料，結果顯示第1療程完全緩解率可達76.2%。對比既往研究中去甲基化藥物單藥療法，該治療方案顯著提高了完全緩解率[10-11]。地西他濱聯合IA/MA/CA 3種方案間的療效比較有待進一步擴大樣本量進行分析。患者起病時的WHO分型與第1療程緩解率相關，CMML-2型緩解率可達90%以上，高于CMML-0或CMML-1型，提示起病時原始細胞比例高的患者對地西他濱聯合化學治療的敏感性更強，治療效果好。治療結束后粒細胞缺乏的持續時間為13（6）d，血小板< 20×109/L的持續時間為9.5（4）d，骨髓抑制期以肺部感染及上呼吸道感染最為常見，無治療相關早期死亡，提示CMML患者對地西他濱聯合化學治療的耐受性良好。筆者認為地西他濱聯合化學治療可作為中高危CMML患者初始治療的首選方案之一。

目前，異基因造血干細胞移植仍然是可能治愈CMML的療法[12-13]。國外多項研究顯示，接受異基因造血干細胞移植CMML患者的移植相關死亡率高達32% ～ 52%，復發率高[14]。本研究中異基因造血干細胞移植相關死亡率為36.4%，與文獻報道相似，本研究中5例患者處于無病生存狀態，生存時間分別為10、18、21、45和55個月，復發率為9.1%，低于既往研究結果。對于適合移植的CMML患者，在獲得完全緩解后橋接異基因造血干細胞移植有機會獲得長期生存，但移植相關死亡和移植后復發仍是需要解決的問題。

近年有研究顯示，CMML患者涉及TET2（60%）、SRSF2（50%）、ASXL1（40%）和致癌RAS通路（30%）的突變常見，相關作用機制的研究也在進行之中[15-16]。Elena等[15]報道，ASXL1、RUNX1和SETBP1突變是CMML預后不良基因。美國梅奧中心已將ASXL1突變與單核細胞總數、血紅蛋白、血小板及外周血幼稚單核細胞比例一起納入梅奧分子模型，用于CMML的預后分析[17]。在本研究中共有13例患者進行了基因測序分析（包含9個以上髓系相關基因突變），常見基因突變的種類及比例與文獻報道一致，因相關基因突變檢出較少，故需要繼續擴大樣本和測序分析的規模進行相關分析。

總之，地西他濱聯合化學治療可使中高危CMML患者獲得較高的完全緩解率，為適合移植的患者盡快創造移植條件，為獲得長期生存提供了機會，而且患者耐受性良好。

參 考 文 獻

[1] Such E， Germing U， Malcovati L， Cervera J， Kuendgen A， Della PM， Nomdedeu B， Arenillas L， Luno E， Xicoy B， Amigo ML， Valcarcel D， Nachtkamp K， Ambaglio I， Hildebrandt B， Lorenzo I， Cazzola M， Sanz G. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelo-monocytic leukemia. Blood，2013，121（15）：3005-3015.

[2] Wattel E， Guerci A， Hecquet B， Economopoulos T， Copplesto-ne A， Mahe B， Couteaux ME， Resegotti L， Voglova V， Fouss-ard C， Pegourie B， Michaux JL， Deconinck E， Stoppa AM， Mufti G， Oscier D， Fenaux P. A randomized trial of hydroxyurea versus VP16 in adult chronic myelomonocytic leuk-emia. Groupe Francais des Myelodysplasies and European CMML Group. Blood，1996，88（7）：2480-2487.

[3] Santini V， Allione B， Zini G， Gioia D， Lunghi M， Poloni A， Cilloni D， Sanna A， Masiera E， Ceccarelli M， Abdel-Wahab O， Terenzi A， Angelucci E， Finelli C， Onida F， Pelizzari A， Ferrero D， Saglio G， Figueroa M， Levis A. A phaseⅡ， multicentre trial of decitabine in higher-risk chronic myelom-onocytic leukemia. Leukemia，2018，32（2）：413-418.

[4] Zeidan AM， Hu X， Long JB， Wang R， Ma X， Podoltsev NA， Huntington SF， Gore SD， Davidoff AJ. Hypomethylating agent therapy use and survival in older patients with chronic myelomonocytic leukemia in the United States： a large popula-tion-based study. Cancer-Am Cancer Soc，2017，123（19）：3754-3762.

[5] Alfonso A， Montalban-Bravo G， Takahashi K， Jabbour EJ， Kadia T， Ravandi F， Cortes J， Estrov Z， Borthakur G， Pemma-raju N， Konopleva M， Bueso-Ramos C， Pierce S， Kantarjian H， Garcia-Manero G. Natural history of chronic myel-omonocytic leukemia treated with hypomethylating agents. Am J Hematol，2017，92（7）：599-606.

[6] Vardiman JW， Thiele J， Arber DA， Brunning RD， Borowitz MJ， Porwit A， Harris NL， Le Beau MM， Hellstrom-Lindberg E， Tefferi A， Bloomfield CD. The 2008 revision of the World Health Organization （WHO） classification of myeloid neoplasms and acute leukemia： rationale and important changes. Blood，2009，114（5）：937-951.

[7] Cheson BD， Greenberg PL， Bennett JM， Lowenberg B， Wijermans PW， Nimer SD， Pinto A， Beran M， de Witte TM， Stone RM， Mittelman M， Sanz GF， Gore SD， Schiffer CA， Kan-tarjian H. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group （IWG） response criteria in myelodysplasia. Blood，2006，108（2）：419-425.

[8] Arber DA， Orazi A， Hasserjian R， Thiele J， Borowitz MJ， Le Beau MM， Bloomfield CD， Cazzola M， Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood，2016，127（20）：2391-2405.

[9] 范蕊芳，劉相富，方志剛，鄭永紅，林東軍. 地西他濱治療骨髓增生異常綜合征10例療效觀察. 新醫學，2011，42（12）：786-788.

[10] Than H， Qiao Y， Huang X， Yan D， Khorashad JS， Pomicter AD， Kovacsovics TJ， Marth GT， O’Hare T， Deininger MW. Ongoing clonal evolution in chronic myelomonocytic leukemia on hypomethylating agents： a computational perspective. Leukemia，2018，32（9）：2049-2054.

[11] Duchmann M， Braun T， Micol JB， Platzbecker U， Park S， Pilorge S， Beyne-Rauzy O， Vey N， Sebert M， Gruson B， Dumas PY， Guieze R， Chretien ML， Laribi K， Chait Y， Legros L， Sahnes L， Hirsch P， Salanoubat C， Solary E， Fenaux P， Itzy-kson R. Validation of response assessment according to inte-rnational consortium for MDS/MPN criteria in chronic myelo-monocytic leukemia treated with hypomethylating agents. Blood Cancer J，2017，7（5）：e562.

[12] de Witte T， Bowen D， Robin M， Malcovati L， Niederwieser D， Yakoub-Agha I， Mufti GJ， Fenaux P， Sanz G， Martino R， Alessandrino EP， Onida F， Symeonidis A， Passweg J， Kobbe G， Ganser A， Platzbecker U， Finke J， van Gelder M， van de Loosdrecht AA， Ljungman P， Stauder R， Volin L， Deeg HJ， Cutler C， Saber W， Champlin R， Giralt S， Anasetti C， Kroger N. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML： recommendations from an international expert panel. Blood，2017，129（13）：1753-1762.

[13] 王彤，李渭陽，祁小飛，張日，金正明，仇惠英，韓悅，馬驍，付琤琤，唐曉文，陳蘇寧，孫愛寧，吳德沛. 異基因造血干細胞移植治療慢性粒-單核細胞白血病的臨床分析. 中國實驗血液學雜志，2015，23（6）：1667-1672.

[14] Liu HD， Ahn KW， Hu Z， Hamadani M， Nishihori T， Wirk B， Beitinjaneh A， Rizzieri D， Grunwald MR， Sabloff M， Olsson RF， Bajel A， Bredeson C， Daly A， Inamoto Y， Majhail N， Saad A， Gupta V， Gerds A， Malone A， Tallman M， Reshef R， Marks DI， Copelan E， Gergis U， Savoie ML， Ustun C， Litzow MR， Cahn J， Kindwall-Keller T， Akpek G， Savani BN， Aljurf ?M， Rowe JM， Wiernik PH， Hsu JW， Cortes J， Kalaycio M， Maziarz R， Sobecks R， Popat U， Alyea E， Saber W. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult chronic myelom-onocytic leukemia. Biol Blood Marrow Tr，2017，23（5）：767-775.

[15] Elena C， Galli A， Such E， Meggendorfer M， Germing U， Rizzo E， Cervera J， Molteni E， Fasan A， Schuler E， Ambaglio I， Lopez-Pavia M， Zibellini S， Kuendgen A， Travaglino E， Sancho-Tello R， Catricala S， Vicente AI， Haferlach T， Hafer-lach C， Sanz GF， Malcovati L， Cazzola M. Integrating clinical features and genetic lesions in the risk assessment of pat-ients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood，2016，128（10）：1408-1417.

[16] 石佳，匡野，宋杰. TET蛋白、TDG介導的DNA主動去甲基化的研究進展. 新醫學，2016，47（9）：581-585.

[17] Patnaik MM， Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia： 2018 update on diagnosis， risk stratification and management. Am J Hematol，2018，93（6）：824-840.

（收稿日期：2019-01-26）

（本文編輯：洪悅民）