赤蒼藤莖葉水提物抗痛風(fēng)作用的實驗研究

許崇搖 韋貴云 朱丹 王璐琪 周秋妹 蔣偉哲

摘 要 目的：研究赤蒼藤莖葉水提物（ASLE）的抗痛風(fēng)作用。方法：取小鼠隨機分為正常組、模型組、別嘌醇組（陽性對照，5 mg/kg）和ASLE低、中、高劑量組（1 300、2 600、5 200 mg/kg，按生藥量計;下同），每組10只。除正常組外，其余各組小鼠均灌胃氧嗪酸鉀以復(fù)制高尿酸血癥模型;造模1 h后，正常組和模型組小鼠均灌胃等體積生理鹽水，各給藥組小鼠灌胃相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)7 d。末次給藥后1 h，采用酶比色法檢測各組小鼠血尿酸（SUA）、血肌酐（Scr）水平。另取小鼠隨機分為正常組、模型組、吲哚美辛組（陽性對照，7.5 mg/kg）和ASLE低、中、高劑量組，每組10只。正常組和模型組小鼠均灌胃等體積生理鹽水，各給藥組小鼠灌胃相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)7 d。末次給藥后，除正常組外，其余各組小鼠均于足趾部注射微晶尿酸鈉以復(fù)制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。分別于造模前及造模后1、2、4、6、8 h時采用縛線法測量各組小鼠致炎肢足趾同一部位周徑，并計算足趾腫脹度;使用動物血液分析儀檢測其白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEU）和淋巴細(xì)胞（LYM）計數(shù);采用酶比色法檢測血清SUA、Scr水平;采用Griess法檢測足趾組織中一氧化氮（NO）的含量。結(jié)果：高尿酸血癥模型實驗結(jié)果顯示，模型組小鼠血清SUA、Scr水平均較正常組顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組小鼠上述指標(biāo)均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型實驗結(jié)果顯示，模型組小鼠血清SUA水平，足趾腫脹度（2～8 h），WBC、NEU、LYM計數(shù)以及NO含量均較正常組顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型組比較，不同給藥組小鼠SUA、Scr水平（ASLE各劑量組），足趾腫脹度[吲哚美辛組和ASLE高劑量組（2～8 h）、ASLE低劑量組（2、6 h）、ASLE中劑量組（6 h）]，WBC和NEU計數(shù)（各給藥組），LYM計數(shù)（吲哚美辛組）以及NO含量（除ASLE低劑量組外的各給藥組）均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：ASLE的抗痛風(fēng)作用可能與促進尿酸代謝、抗炎以及保護或改善腎功能等有關(guān)。

關(guān)鍵詞 赤蒼藤;莖葉;水提物;痛風(fēng);高尿酸血癥;痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎;小鼠

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the anti-gout effect of aqueous extract from the stems and leaves of Erythropalum scandens （ASLE）. METHODS： The mice were randomly divided into normal group， model group， allopurinol group （positive control， 5 mg/kg）， ASLE low-dose， medium-dose and high-dose groups （1 300， 2 600， 5 200 mg/kg， by raw material; similarity hereinafter）， with 10 mice in each group. Except for normal group， other groups were given potassium oxonate intragastrically to induce hyperuricemia model. One hour after modeling， normal group and model group were given constant volume of normal saline intragastrically; administration group was given relevant medicine intragastrically， once a day， for consecutive 7 d. One hour after last administration， the levels of serum uric acid （SUA） and serum creatinine （Scr） were detected by colorimetry assay. Another mice were randomly divided into normal group， model group， indomethacin group （positive control， 7.5 mg/kg）， ASLE low-dose， medium-dose and high-dose groups， with 10 mice in each group. Normal group and model group were given constant volume of normal saline intragastrically; administration group was given relevant medicine intragastrically， once a day， for consecutive 7 d. After last administration， except for normal group， the mice were given sodium microcrystalline urate via toes to induce gouty arthritis model. Before and 1， 2， 4， 6， 8 h after modeling， the circumference of the same part of the inflamed limbs and toes of mice in each group was measured by wire binding method， and the degree of toe swelling was calculated. The number of white blood cell （WBC）， neutrophil （NEU） and lymphocyte （LYM） were detected by animal hematology analyzer. The levels of SUA and Scr were measured by colorimetry assay. The content of NO in toe tissue was determined by Griess method. RESULTS： The experimental results of hyperuricemia model showed that the levels of SUA and Scr in mice were significantly higher in model group than those in normal group （P<0.01）. Compared with model group， above indexes of mice were decreased significantly in administration group （P<0.05 or P<0.01）. The experimental results of gouty arthritis model showed that the level of SUA， the degree of toe swelling （2-8 h）， the number of WBC， NEU and LYM， NO content in model group were increased significantly， compared with normal group （P<0.05 or P<0.01）. Compared with model group， the levels of SUA and Scr （ASLE groups）， the degree of toe swelling [indomethacin group， ASLE high-dose group （2-8 h）， ASLE low-dose group （2， 6 h）， ASLE medium-dose group （6 h）]， the number of WBC and NEU （administration groups）， the number of LYM （indomethacin group） and NO content （administration groups except for ASLE low-dose group） were decreased significantly in administration groups （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： The anti-gout effect of ASLE may be associated with promoting uric acid metabolism， anti-inflammatory and improving renal function.

KEYWORDS? ?Erythropalum scandens; Stems and leaves; Aqueous extract; Gout; Hyperuricemia; Gouty arthritis; Mice

尿酸產(chǎn)生過多或者尿酸排泄受阻是引發(fā)高尿酸血癥的關(guān)鍵因素，而高尿酸血癥則是痛風(fēng)發(fā)生的重要生理生化基礎(chǔ)[1-2]。若血尿酸（SUA）水平持續(xù)升高，尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔或軟組織中沉積，則可引發(fā)紅、腫、熱、痛等痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎現(xiàn)象，且常伴有肥胖、高血脂癥、糖尿病、高血壓以及心腦血管疾病等內(nèi)源性并發(fā)癥[3-4]。目前，臨床上常用的化學(xué)治療藥物包括減少尿酸生成和促進尿酸排泄類藥物（如別嘌醇、非布司他、苯溴馬隆等）以及止痛抗炎類藥物（如布洛芬、吲哚美辛、秋水仙堿、激素類等），但上述藥物毒副作用明顯，長期使用可導(dǎo)致胃腸或肝腎等損害[5]。因此，高效低毒的中藥類抗痛風(fēng)藥物具有重要的開發(fā)價值。

赤蒼藤（Erythropalum scandens Bl.）為鐵青樹科多年生常綠大型木質(zhì)藤本植物，別名牛耳藤、螞蟥藤、十丈藤、龍須藤等，主要分布于我國云南、廣西、廣東、貴州等地，在東南亞各國也有分布，其性平、味微苦，具有清熱利濕、祛風(fēng)活血等功效[6-7]。同時，其嫩芽也是一種可食用的野生蔬菜，具有較高的食用價值[8-9]。近年來，該植物的活性成分及其抗痛風(fēng)作用受到學(xué)者的日益關(guān)注，馮旭等[10]對赤蒼藤葉揮發(fā)油化學(xué)成分進行了分析，共鑒定出36種成分;黃元河等[11]對其藤莖進行了初步研究，發(fā)現(xiàn)其醇提物的急性毒性較低，并可改善小鼠的高尿酸血癥，但具體作用活性成分尚不明確。目前，關(guān)于赤蒼藤莖葉抗痛風(fēng)作用的研究報道較少，且大多數(shù)研究者只利用了其藤莖和嫩芽部位，而其余莖葉部位則被丟棄。鑒于該部位可能含有與其藤莖等部位相似的成分，同時從合理利用藥用資源的角度出發(fā)，本課題組參考民間使用赤蒼藤水煎劑防治痛風(fēng)的實踐經(jīng)驗[6-7]，利用氧嗪酸鉀灌胃復(fù)制高尿酸血癥小鼠模型，利用微晶型尿酸鈉（MSU）注射復(fù)制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎小鼠模型[1-2]，通過檢測相應(yīng)指標(biāo)的變化，初步評價赤蒼藤莖葉水提物（ASLE）的抗痛風(fēng)作用，旨在為該藥材的綜合開發(fā)利用提供實驗依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

7100型全自動生化分析儀（日本Hitachi公司）;EL204型萬分之一電子天平[梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司];202-4型電熱恒溫干燥箱（上海躍進醫(yī)療器械有限公司）;XT-2000iv型動物血液分析儀（日本Sysmex公司）;MR22i型低溫高速離心機（法國Jouan公司）;Spectra Max Plus 384型連續(xù)光譜掃描式酶標(biāo)儀（美國Molecular Devices公司）;CD-UPH-Ⅱ-20L型超純水器（成都越純科技有限公司）。

1.2 藥材、藥品與試劑

赤蒼藤莖葉藥材由廣西柏朗健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展有限公司提供（批號：20160311，產(chǎn)地：廣西崇左市大新縣），經(jīng)廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院朱丹副教授鑒定為鐵青樹科赤蒼藤（E. scandens Bl.）的部分莖段和葉子。將藥材除雜、洗凈，干燥后粉碎，備用。

吲哚美辛腸溶片（陽性對照，山西云鵬制藥有限公司，批號：20160513，規(guī)格：25 mg）;別嘌醇片（陽性對照，廣東彼得藥業(yè)有限公司，批號：20140502，規(guī)格：0.1 g）;氧嗪酸鉀（山東西亞化學(xué)工業(yè)有限公司，批號：O3054，純度：99%）;MSU（上海恒斐生物科技有限公司，批號：RQ3589R476，純度：99%）;氯化鈉注射液（生理鹽水，辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號：1609070725，規(guī)格：500 mL ∶ 4.5 g）;一氧化氮（NO）試劑盒（碧云天生物技術(shù)研究所，批號：S0021）;SUA、血肌酐（Scr）測定試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號分別為20161103、20160725）;其余試劑均為分析純，水為超純水。

1.3 動物

SPF級昆明種小鼠，雄性，體質(zhì)量（25±2）g，由廣西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供，動物使用許可證：SYXK桂2014-0003。

2 方法

2.1 溶液的配制

2.1.1 ASLE灌胃液 取赤蒼藤莖葉粉末500 g，用8倍量水（g/mL）煎煮2次，每次1.5 h，合并2次提取液，減壓濃縮，冷凍干燥，即得ASLE（每100 g藥材得ASLE 5.324 5 g）。臨用前，用生理鹽水適量進行稀釋。

2.1.2 氧嗪酸鉀混懸液 取氧嗪酸鉀適量，研磨成細(xì)粉，用生理鹽水制成質(zhì)量濃度為25 mg/mL的混懸液，備用。

2.1.3 MSU混懸液 取MSU 50 mg，經(jīng)常規(guī)高溫高壓（121 ℃，0.115 MPa）滅菌30 min后，用生理鹽水制成濃度為2.5%的混懸液，于4 ℃冰箱中保存，用前搖勻。

2.1.4 吲哚美辛混懸液 取吲哚美辛腸溶片適量，研磨成細(xì)粉，用生理鹽水制成質(zhì)量濃度為1 mg/mL的混懸液，備用。

2.1.5 別嘌醇混懸液 取別嘌醇片適量，研磨成細(xì)粉，用生理鹽水制成質(zhì)量濃度為0.5 mg/mL的混懸液，備用。

2.2 氧嗪酸鉀致小鼠高尿酸血癥模型實驗

取小鼠60只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按體質(zhì)量分層并隨機分為6組，分別為正常組、模型組、別嘌醇組（陽性對照，5 mg/kg;劑量參考文獻[12]和本課題組前期預(yù)實驗結(jié)果）以及ASLE低、中、高劑量組[1 300、2 600、5 200 mg/kg，按生藥量計;劑量參考民間用法（成人口服生藥量20～30 g/d）和本課題組前期預(yù)實驗結(jié)果，并按體表面積法換算而得]，每組10只。正常組小鼠灌胃等體積生理鹽水，其余各組小鼠均灌胃氧嗪酸鉀混懸液（250 mg/kg，每日1次，連續(xù)7 d）以復(fù)制高尿酸癥模型。每日灌胃氧嗪酸鉀1 h后，正常組和模型組小鼠灌胃等體積生理鹽水，各給藥組小鼠灌胃相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)7 d（末次給藥前需禁食、不禁水12 h）。末次給藥后1 h，于小鼠眼球采血適量，室溫自然凝血2 h后，于4 ℃下以3 500 r/min離心10 min，分離上層血清，采用酶比色法以全自動生化分析儀檢測各組小鼠血清SUA、Scr水平，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。

2.3 MSU致小鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型實驗

取小鼠60只，適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按體質(zhì)量分層并隨機分為6組，分別為正常組、模型組、吲哚美辛組（陽性對照，7.5 mg/kg;劑量參考文獻[13]和本課題組前期預(yù)實驗結(jié)果）以及ASLE低、中、高劑量組（1 300、2 600、5 200 mg/kg，按生藥量計;劑量設(shè)置依據(jù)同“2.2”項），每組10只。正常組和模型組小鼠均灌胃等體積生理鹽水，各給藥組小鼠灌胃相應(yīng)藥物，每日1次，連續(xù)7 d。造模前用縛線法測量小鼠右足跖周徑，并記錄。末次給藥后，正常組外，其余各組小鼠均于右后足趾部用醫(yī)用酒精局部消毒，將0.1 mL MSU混懸液注入關(guān)節(jié)腔以復(fù)制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，正常組小鼠于相同位置注射0.1 mL無菌生理鹽水。分別于造模后1、2、4、6、8 h采用縛線法測量致炎肢足趾同一部位周徑，計算足趾腫脹度。足趾腫脹度（mm）=致炎后足趾周徑-給藥前足趾周徑。測量完成后，于小鼠眼球取血0.5 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，使用動物血液分析儀檢測各組小鼠白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEU）和淋巴細(xì)胞（LYM）計數(shù);參照“2.2”項下方法采血1 mL，分離血清，并同法檢測其血清SUA、Scr水平。采血后處死各組小鼠，以醫(yī)用酒精消毒后，迅速于致炎關(guān)節(jié)處剪下足部，剝皮剪碎，于-20 ℃冰箱中保存。取受試關(guān)節(jié)周圍軟組織適量，稱定質(zhì)量，按質(zhì)量比1 ∶ 9加入4 ℃生理鹽水稀釋，制成10%組織勻漿，于4 ℃下以3 500 r/min離心10 min，取上清液，采用Griess法以連續(xù)光譜掃描式酶標(biāo)儀檢測小鼠關(guān)節(jié)組織中NO的含量，嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料均以x±s表示，組間比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 ASLE對模型小鼠血清SUA、Scr水平的影響

高尿酸血癥模型實驗結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組小鼠血清SUA、Scr水平均顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，各給藥組小鼠上述指標(biāo)均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型實驗結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組小鼠血清SUA水平顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，ASLE各劑量組小鼠血清SUA、Scr水平均顯著降低，吲哚美辛組小鼠血清Scr水平顯著升高（P<0.05或P<0.01），詳見表1。

3.2 ASLE對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠足趾腫脹度的影響

與正常組比較，模型組造模后2～8 h時小鼠足趾腫脹度均顯著升高（P<0.01），其中6 h時小鼠足趾腫脹最為明顯（測量值最大）;與模型組比較，吲哚美辛組和ASLE高劑量組造模后2～8 h，ASLE低劑量組造模后2、6 h，ASLE中劑量組造模后6 h時小鼠足跖腫脹度均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表2。

3.3 ASLE對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠WBC、NEU、LYM計數(shù)的影響

與正常組比較，模型組小鼠WBC、NEU、LYM計數(shù)均顯著升高（P<0.05或P<0.01）;與模型組比較，各給藥組小鼠WBC、NEU計數(shù)以及吲哚美辛組小鼠LYM計數(shù)均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表3。

3.4 ASLE對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠足趾組織中NO含量的影響

與正常組比較，模型組小鼠足趾組織中NO含量顯著升高（P<0.01）;與模型組比較，吲哚美辛組和ASLE中、高劑量組小鼠足趾組織中NO含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表3。

4 討論

赤蒼藤為多年生大型藤本植物，在廣西崇左、百色等地已有多年的使用歷史。赤蒼藤嫩芽作為蔬菜食用后常排出具有明顯臭味的排泄物，因此也被稱為“排毒菜”[8-9]。民間用藥實踐顯示，經(jīng)常食用其嫩芽或藤莖等的水煎液能預(yù)防或減輕痛風(fēng)的發(fā)生，具有清熱、利尿、利濕等功效[6-7]。目前，對該植物的相關(guān)研究比較少，其藥理物質(zhì)基礎(chǔ)與活性部位均尚不明確。為此，本研究根據(jù)其民間用藥習(xí)俗，初步考察了ASLE對痛風(fēng)疾病模型動物相關(guān)指標(biāo)的影響。

痛風(fēng)的發(fā)病機制較為復(fù)雜，且由于人體缺乏尿酸酶，故目前尚無理想的痛風(fēng)疾病動物模型，因此研究者常應(yīng)用多種模型相結(jié)合的方式，從多個角度來考察受試藥物的作用及其可能機制[1]。氧嗪酸鉀能抑制尿酸酶，使尿酸不能被催化氧化為尿囊酸排出體外，從而造成體內(nèi)尿酸水平升高;MSU可通過直接注入關(guān)節(jié)腔而誘發(fā)實驗動物急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎[2]。上述兩種痛風(fēng)疾病造模方法簡便，是用以評價受試藥物抗痛風(fēng)作用的常用模型。

SUA水平長期異常升高所致的高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)病的重要生理生化基礎(chǔ)[1-2];MSU在關(guān)節(jié)組織中沉積、析出，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起炎癥介質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激增加、大量氧自由基（如NO）生成增多，導(dǎo)致相應(yīng)組織損傷，Scr水平升高，WBC、NEU、LYM等細(xì)胞聚積，促使關(guān)節(jié)等出現(xiàn)紅腫、疼痛等癥狀，最終導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)畸形及腎功能受損等疾病的發(fā)生與發(fā)展[3-4]。由此可見，上述因子和細(xì)胞均在高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用，因此檢測上述指標(biāo)可一定程度地反映體內(nèi)相關(guān)疾病的發(fā)生和進展情況[14-15]。別嘌醇可抑制體內(nèi)的嘌呤氧化酶，減少尿酸的生成，臨床上常用于高尿酸血癥的治療;吲哚美辛等非甾體抗炎藥，雖對SUA的影響不明顯，但在通過減輕炎癥反應(yīng)和炎癥損傷來緩解關(guān)節(jié)炎癥狀等方面的效果較為理想[13，16]。因此，本研究選擇上述兩種藥物作為相應(yīng)實驗的陽性對照，以SUA、Scr、WBC、NO等作為考察指標(biāo)，初步評價了ASLE對模型小鼠的保護作用。

本研究結(jié)果顯示，高尿酸血癥模型組小鼠的SUA、Scr水平和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型組小鼠的SUA水平均較正常組顯著升高，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型組小鼠的足跖腫脹度（2～8 h），WBC、NEU、LYM計數(shù)以及足趾組織中NO含量均較正常組顯著升高。這提示氧嗪酸鉀、MSU可導(dǎo)致小鼠相應(yīng)指標(biāo)的變化，模型復(fù)制成功。經(jīng)藥物干預(yù)后，不同給藥組小鼠SUA、Scr水平（ASLE各劑量組），足趾腫脹度[吲哚美辛組和ASLE高劑量組（2～8 h）、ASLE低劑量組（2、6 h）、ASLE中劑量組（6 h）]，WBC和NEU計數(shù)（各給藥組），LYM計數(shù)（吲哚美辛組）以及NO含量（除ASLE低劑量組外的其余各給藥組）均較模型組顯著降低。這提示ASLE可不同程度地降低氧嗪酸鉀和MSU所引起的SUA、Scr水平升高，改善MSU所引起的小鼠足趾腫脹，降低WBC、NEU計數(shù)和足趾組織中NO含量，且通過促進尿酸代謝、抗炎、抗氧化等途徑來發(fā)揮對小鼠腎功能的保護作用[17]，可成為預(yù)防和治療痛風(fēng)的一個新選擇。本研究結(jié)果還顯示，吲哚美辛組小鼠Scr水平較模型組顯著升高，而對SUA水平無顯著影響，提示吲哚美辛可能會對腎功能造成損傷，與已有文獻的結(jié)果[18]基本一致。此外，ASLE對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠LYM計數(shù)的改善作用可能不及陽性對照藥物，但具體機制有待后續(xù)研究繼續(xù)探討。

綜上所述，ASLE的抗痛風(fēng)作用可能與促進尿酸代謝、抗炎以及保護或改善腎功能等有關(guān)，但其具體的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制還有待進一步研究。

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（收稿日期：2019-03-27 修回日期：2019-08-15）

（編輯：張元媛）