中醫辨證個體化療法治療胃癌前病變的臨床觀察

梁靜秋 譚婧宇 陳琪 王維 張海燕

摘 要 目的：為臨床治療胃癌前病變提供參考。方法：選擇2018年1-12月在我院治療的胃癌前病變患者共685例，其中治療組455例患者采用中醫辨證的個體化中醫藥物治療，7 d為1個療程，共治療4個療程;對照組230例患者接受葉酸片治療，每次5 mg，tid，連續用藥2個月。比較兩組患者接受治療前后胃蛋白酶原比值（PGⅠ/PGⅡ）、胃泌素17（G-17）、幽門螺桿菌（Hp）水平的變化情況，以及相關不良反應的發生情況。結果：治療后，治療組患者總有效率為90.3%，顯著高于對照組的68.6%;治療組患者的PGⅠ/PGⅡ較治療前顯著上升，且顯著高于對照組;兩組患者的G-17水平均較治療前顯著下降（P<0.05），而兩組患者Hp水平治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：中醫辨證個體化治療方案可顯著延緩胃癌前病變的發展，且安全性良好。

關鍵詞 中醫辨證;胃癌前病變;胃蛋白酶原比;胃泌素17;幽門螺桿菌

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for clinical treatment of precancerous lesions of gastric cancer. METHODS： A total of 685 patients with precancerous lesions of gastric cancer were selected from our hospital during Jan.-Dec. 2018. Totally 455 patients in treatment group received individualized TCM therapy according to syndrome differentiation， 7 days as a course， 4 courses in total; another 230 patients in control group received Folic acid tablets， 5 mg， tid， for 2 months. The changes of pepsinogen ratio （PGⅠ/PGⅡ）， gastrin-17 （G-17） and Helicobacter pylori （Hp）before and after treatment， and the occurrence of ADR were compared between 2 groups. RESULTS： After treatment， total response rate of treatment group was 90.3%， which was significantly higher than 68.6% of control group. PGⅠ/PGⅡ of treatment group were increased significantly， which was significantly higher than control group; G-17 levels of 2 groups were decreased significantly （P<0.05）; there was no statistical significance in Hp level between 2 groups before and after treatment （P>0.05）. There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P>0.05）. CONCLUSIONS： Chinese medicine syndrome differentiation individual therapy can significantly delay the development of precancerous lesions of gastric cancer， and has good safety.

KEYWORDS? ?Chinese medicine syndrome differentiation; Precancerous lesion of gastric cancer; Pepsinogen ratio; Gastrin-17; Helicobacter pylori

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，發病率高，每年新發確診病例約40萬[1]。目前胃癌的病因尚未明確，臨床提倡早期診斷、早期治療。胃癌的發展一般經歷慢性淺表性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生-異型增生等幾個過程，臨床上把萎縮性胃炎、腸上皮化生、異型增生統稱為“胃癌前病變”[2]。如何能早期發現胃癌前病變并進行針對性治療，對降低胃癌發生率和病死率來說至關重要。

目前，中醫藥對胃癌前病變的干預效果得到了廣泛的認可：郁金可減輕胃黏膜炎癥、減輕或逆轉其萎縮[3];三七粉能夠抑制大鼠胃黏膜Bcl-2基因的表達，促進Fas基因的表達，從而改善胃癌前病變狀態[4-5]。但目前尚未見不同中藥方劑治療不同證候人群胃癌前病變的相關報道。為此，本研究對已確診癌胃前病變的患者采用中醫辨證論治，觀察其對胃內微環境的影響，并與傳統治療藥物葉酸比較，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1-12月于我院健康體檢與腫瘤篩查防治中心進行體檢或通過胃鏡檢查出胃癌前病變，并在我院治療的患者資料，根據納入與排除標準，最終共納入患者685例。根據患者接受治療的意愿將入組患者分為治療組和對照組：治療組455例患者皆由同一中醫主任醫師通過診斷主證、次證以及舌脈進行中醫辨證論治，其中脾胃濕熱證132例、胃絡淤阻證96例、肝胃不和證87例、胃陰不足證65例、脾胃虛弱證75例;其余230例患者為對照組。兩組患者的性別、年齡、胃癌前病變種類等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會審核通過[倫理批件號：2017（65）]。

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡30～65歲;（2）經胃鏡檢查確診為胃癌前病變者。

排除標準：（1）同時合并有心、肺、肝、腎等嚴重疾病者;（2）3個月內服用過抗生素、抑酸劑治療者;（3）對本研究相關藥物有過敏史者;（4）妊娠或哺乳期女性;（5）嚴重肝、腎功能異常者;（6）在治療過程中因各種原因中斷治療，未按時進行復診的患者。

1.3 治療方法

根據《慢性胃炎中醫診療專家共識（2017）》[6]對治療組不同證型患者進行個體化治療。（1）脾胃濕熱證治法為清熱化濕：主方為黃連溫膽湯（半夏、陳皮、茯苓、枳實、竹茹、黃連、大棗、甘草;加減：腹脹者加厚樸、檳榔，噯食酸腐者加菜菔子、神曲、山楂）。（2）胃絡淤阻證治法為活血化瘀：主方為失笑散合丹參飲（五靈脂、蒲黃、丹參、檀香、砂仁;加減：疼痛明顯者加延胡索、郁金，氣短、乏力者可加黃芪、黨參）。（3）肝胃不和證治療分為肝胃氣滯證以及肝胃郁熱證。肝胃氣滯證治法為疏肝理氣和胃：主方為柴胡疏肝散（柴胡、陳皮、枳殼、芍藥、香附、川芎、甘草;加減：胃脘疼痛者可加川楝子、延胡索，噯氣明顯者可加沉香、旋覆花）。肝胃郁熱證治法為清肝和胃：主方為化肝煎合左金丸（青皮、陳皮、白芍、牡丹皮、梔子、澤瀉、浙貝母、黃連、吳茱萸;加減：反酸明顯者可加烏賊骨、瓦楞子，胸悶脅脹者可加柴胡、郁金）。（4）胃陰不足證治法為養陰益胃：主方為一貫煎（北沙參、麥冬、地黃、當歸、枸杞子、川楝子;加減：胃痛明顯者加芍藥、甘草，排便不暢者可加瓜蔞、火麻仁）。（5）脾胃虛弱證治療分為脾胃氣虛證以及脾胃虛寒證。脾胃氣虛證治法為益氣健脾：主方為香砂六君子湯（木香、砂仁、陳皮、半夏、黨參、白術、茯苓、甘草;加減：痞滿者可加佛手、香櫞，氣短、汗出者可加炙黃芪，四肢不溫者可加桂枝、當歸）。脾胃虛寒證治法為溫中健脾：主方為黃芪建中湯合理中湯（黃芪、芍藥、桂枝、生姜、大棗、飴糖、黨參、白術、干姜、甘草;加減：便溏者可加炮姜炭、炒薏苡仁，畏寒明顯者可加炮附子）。所有藥物皆于我院中醫藥房配制，水煎取汁 250 mL，每日1劑，分早晚2次溫服。7 d為1個療程，共治療4個療程，療程間隔期10 d。對照組患者給予葉酸片（常州制藥廠有限公司，批準文號：國藥準字H32023302，規格：5 mg/片），1片/次，tid，連續用藥2個月。

1.4 觀察指標及療效判定標準

記錄所有患者治療前（體檢時）和治療后的胃蛋白酶原比值（PGⅠ/PGⅡ）、胃泌素17（G-17）、幽門螺桿菌（Hp）水平。Hp采用14C呼氣試驗檢測，其余檢查均應用半自動免疫分析儀測定，G-17、胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）及 PGⅡ均采用酶聯免疫吸附試驗法按相應試劑盒說明書進行檢測。

療效判定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]——痊愈：胃脹、胃痛等癥狀基本消失，中醫證候積分減少≥95%;顯效：胃脹、胃痛等癥狀明顯改善，中醫證候積分減少70%～94%;有效：胃脹、胃痛等癥狀有所好轉，中醫證候積分減少30%～69%;無效：癥狀無明顯改善甚至惡化，中醫證候積分減少<30%。總有效率=（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 不良反應

觀察兩組患者的肝腎功能以及治療過程中出現的不良反應。

1.6 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數（率）表示，采用χ2檢驗;計量資料以x±s表示，符合正態分布時采用單因素方差分析，不符合正態分布時采用Wilcoxon秩和檢驗，治療前后組內比較采用配對t檢驗;等級資料以率表示，采用Mann-Whitnety秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較

治療后，治療組患者總有效率為90.3%，顯著高于對照組的68.7%（P<0.05），詳見表2。

2.2 兩組患者治療前后PGⅠ/PGⅡ、G-17和Hp水平比較

治療前，兩組患者PGⅠ/PGⅡ、G-17和Hp水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，治療組患者的PGⅠ/PGⅡ較治療前顯著上升，且顯著高于對照組;兩組患者G-17水平均較治療前顯著下降（P<0.05）;而兩組患者的Hp水平治療前后比較差異無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.3 不良反應

治療過程中，治療組共出現藥物不良反應23例（5.05%），其中脾胃濕熱證患者發生呃逆3例、腹瀉1例、肝功能輕度異常5例;胃絡淤阻證患者發生呃逆2例、腹瀉1例;肝胃不和證患者發生呃逆3例、肝功能輕度異常2例（丙氨酸轉氨酶或/和天冬氨酸轉氨酶增高，但低于120 IU/L）;胃陰不足證患者發生腹瀉2例;脾胃虛弱證患者發生呃逆2例、肝功能輕度異常2例。對照組共發生藥物不良反應7例（3.04%），包括呃逆4例、腹瀉2例、肝功能輕度異常1例。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學差異（P>0.05），詳見表4。治療結束后上述患者的不良反應癥狀均痊愈或消失。

3 討論

胃癌的發生、發展是一個多階段、多因素、多基因、多蛋白參與的過程。同其他腫瘤一樣，胃癌很少從正常組織直接發生癌變，單純的慢性萎縮性胃炎與胃癌的發生可能無直接關系，而在慢性萎縮性胃炎的基礎上發生的腸上皮化生及異性增生則是胃癌發生的組織學基礎[8-9]。此時胃內微環境會發生相應的變化，加之部分患者合并有Hp感染，Hp可分解胃黏膜周圍尿素、刺激炎性因子釋放并破壞上皮細胞，同時刺激G細胞分泌 G-17，主細胞及幽門腺分泌胃蛋白酶原，加速了向胃惡性腫瘤轉變的過程[10-11]。PGⅠ/PGⅡ和G-17是反映胃黏膜功能和狀態的重要指標，也是臨床常用的篩查胃癌前病變的主要指標[12-13]。目前，西醫在阻斷胃癌前病變發展甚至逆轉上還缺乏可靠的有效方法，但有研究提出，葉酸可以一定程度改善慢性萎縮性胃炎異型增生、萎縮和上皮化生，其作用機制可能與葉酸持續維護DNA甲基化狀態有關[14-15]。而中醫藥在抑制Bcl-2基因的表達、Wnt相關蛋白的表達等的作用在基礎研究中都已被證實[3-5]。

胃癌前病變屬中醫“痞滿”“胃脘痛”等范疇，本病多與外感六淫、飲食不節、情志失調等相關，致使脾胃損傷、脾失健運、胃失和降、氣機阻滯、食積于中、濕熱內蘊，發為本病[16]。現代中醫對胃癌前病變病因病機的研究在原有的理論基礎上各有側重，治療方法因此各有不同。而中醫藥治療針對不同患者，如何做好個體化治療尤為重要。本研究通過中醫師望聞問切，將患者分為脾胃濕熱、胃絡淤阻、肝胃不和、胃陰不足、脾胃虛弱等5型，采用不同的方劑進行針對性治療，充分體現了中醫的辨證論治思想。治療后，兩組患者的G-17水平均明顯下降，治療組患者的PGⅠ/PGⅡ顯著升高。而葉酸治療對提高PGⅠ/PGⅡ的效果不如中醫個體化治療。同時，中醫個體化治療對中醫證候積分的改善顯著，總有效率達到90.3%，也明顯優于葉酸。但本研究結果顯示，中藥方劑和葉酸治療對Hp的影響均無統計學意義，提示在胃癌前病變的治療上可嘗試聯用抗菌藥物等治療手段，以獲得更理想的治療效果。

安全性方面，治療組共發生不良反應23例，不良反應發生率為5.05%，主要為呃逆、腹瀉、肝功能輕度異常;對照組共發生不良反應7例，不良反應發生率為3.04%。兩組比較差異無統計學意義，治療結束后上述癥狀均痊愈或消失，表明本研究中使用的中藥治療方法的安全性良好。

但本研究也存在一些局限，例如研究時間還需延長，以觀察長期個體化中醫藥治療對逆轉胃癌前病變的作用，或聯用抗Hp藥物等，這也是下一步研究方向。

綜上所述，對胃癌前病變患者進行個體化中醫治療有助于改善胃內微環境狀態，延緩胃癌前病變的發展，且安全性良好。

參考文獻

[ 1 ] 季加孚.我國胃癌防治研究三十年回顧[J].中國腫瘤臨床，2013，40（22）：1345-1351.

[ 2 ] 王霄騰，呂賓.胃癌前病變的風險評估[J].中華消化雜志，2016，36（3）：208-210.

[ 3 ] 戴金鋒，金海峰，孟立娜，等.郁金及三七治療慢性萎縮性胃炎的多中心隨機臨床研究[J].現代中醫臨床，2017，24（6）：15-19.

[ 4 ] 石雪迎，趙鳳至，戴欣，等.三七對胃癌前病變大鼠胃黏膜癌基因蛋白異常表達的影響[J].北京中醫藥大學學報，2001，24（6）：37-39.

[ 5 ] 胡運蓮，姜楠，譚大琦.加味左金丸對大鼠胃癌前病變胃黏膜EGFR、VEGF、C-met、Bcl-2、P53表達的影響[J].世界華人消化雜志，2006，14（7）：650-654.

[ 6 ] 張聲生，唐旭東.慢性胃炎中醫診療專家共識意見：2017[J].中華中醫藥雜志，2017，32（7）：3060-3064.

[ 7 ] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則：試行[S].北京：中國醫藥科技出版社，2002：361-390.

[ 8 ] PASECHNIKOV V，CHUKOV S，FEDOROV E，et al. Gastric cancer：prevention，screening and early diagnosis[J]. World J Gastroenterol，2014，20（38）：13842-13862.

[ 9 ] DE VRIES AC，HARINGSMA J，DE VRIES RA，et al. The use of clinical，histologic，and serologic parameters to predict the intragastric extent of intestinal metaplasia：a recommendation for routine practice[J]. Gastrointest Endosc，2009，70（1）：18-25.

[10] VRIEZE A，HOLLEMAN F，ZOETENDAL EG，et al. The environment within：how gut microbiota may influence metabolism and body composition[J]. Diabetologia，2010，53（4）：606-613.

[11] MAJIMA A，HANDA O，NAITO Y，et al. Early-Stage gastric cancer can be found in improved atrophic mucosa over time from successful Helicobacter pylori eradication[J]. Digestion，2017，95（3）：194-200.

[12] LOMBA-VIANA R，DINIS-RIBEIRO M，FONSECA F，et al. Serum pepsinogen test for early detection of gastric cancer in a European country[J]. Eur J Gastroenterol He- patol，2012，24（1）：37-41.

[13] HUANG YK，YU JC，KANG WM，et al. Significance of serum pepsinogens as a biomarker for gastric cancer and atrophic gastritis screening：a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2015. DOI：10.1371/journal.pone.0142080.

[14] 曹艷菊，屈昌民，吳繼華，等.葉酸聯合胃復春治療萎縮性胃炎癌前病變的療效[J].世界華人消化雜志，2013，21（30）：3261-3264.

[15] 馮瑞兵.葉酸對慢性萎縮性胃炎癌前病變的療效觀察[J].新醫學，2011，42（5）：312-314.

[16] 姜寧，黃宣，范一宏，等.中西醫結合治療胃癌前病變療效的系統評價[J].中華中醫藥學刊，2015，33（1）：149-154.

（收稿日期：2019-05-12 修回日期：2019-11-09）

（編輯：孫 冰）