度洛西汀治療重性抑郁障礙有效性與安全性的Meta分析

刁云 楊航 舒云峰 杜彪

摘 要 目的：系統評價度洛西汀治療重性抑郁障礙（MDD）的療效與安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫，收集度洛西汀（試驗組）對比安慰劑（對照組）治療MDD的隨機對照試驗（RCT）。篩選文獻、提取資料后采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險工具對納入研究進行質量評價，采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入8項RCT，共計2 772例。Meta分析結果顯示，試驗組患者Montgomery-Asberg抑郁評定量表總分減少值[MD=-3.99，95%CI（-4.75，-3.24），P<0.000 01]、漢密爾頓焦慮量表總分減少值[MD=-2.12，95%CI（-3.66，-0.57），P=0.007]、臨床全球印象-嚴重程度總分減少值[MD=-0.47，95%CI（-0.73，-0.21），P=0.000 4]、臨床總體印象改善量表總分減少值[MD=-0.58，95%CI（-0.92，-0.25），P=0.000 6]、Sheehan殘疾量表總分減少值[MD=-2.82，95%CI（-4.55，-1.09），P=0.001]均顯著大于對照組;試驗組患者惡心、口干、便秘、嘔吐、頭暈、嗜睡、失眠、多汗、食欲不振等發生率顯著高于對照組（P<0.05），兩組患者嚴重不良反應、腹瀉、頭痛、消化不良等發生率比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：度洛西汀治療MDD的療效顯著，但會增加常見的輕微不良反應的發生。

關鍵詞 度洛西汀;重性抑郁障礙;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the efficacy and safety of duloxetine in the treatment of major depressive disorder （MDD）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI databases， CBM and VIP databases， randomized controlled trials（RCTs） about duloxetine （trial group） versus placebo （control group）in the treatment of MDD were collected. After literature screening and data extraction， the quality of included studies was evaluated by using Cochrane systematic evaluator manual 5.1.0. Rev Man 5.3 software was used for Meta-analysis. RESULTS： A total of 8 RCTs were included， involving a total of 2 772 cases. Meta-analysis showed that the decrease of Montgomery-Asberg Depression Rating Scale [MD=-3.97，95%CI（-4.71，-3.24），P<0.000 01]， the decrease of Hamilton Anxiety Rating Scale[MD=-2.12，95%CI（-3.66，-0.57），P=0.007]， the decrease of Clinical Global Impression-Severity [MD=-0.47，95%CI（-0.73，-0.21），P=0.000 4]， the decrease of Clinical Global Impression-Improvement Scale [MD=-0.58，95%CI（-0.92，-0.25），P=0.000 6] and the decrease of Sheehan Disability Scale [MD=-2.82，95%CI（-4.55，-1.09），P=0.001] in trial group were significantly more than control group. The incidence of nausea， dry mouth， constipation， vomiting， dizziness， drowsiness， insomnia， hyperhidrosis and anorexia in the trial group was significantly higher than control group （P<0.05）. There was no statistical significance in the incidence of serious ADR， diarrhea， headache and dyspepsia between 2 groups （P>0.05）. CONCLUSIONS： Duloxetine shows significant therapeutic efficacy for the treatment of MDD， but it will increase the occurrence of common mild ADR.

KEYWORDS? ?Duloxetine; Major depressive disorder; Efficacy; Safety; Meta-analysis

重性抑郁障礙（Major depressive disorder，MDD）是一種每日至少發作1次、至少持續2周的以離散抑郁發作為特征的損傷性疾病，主要涉及患者情緒、興趣、愉悅、認知和神經功能等方面的變化[1]。全世界MDD每年的發病率為6%[2]，女性的發病率約為男性的2倍[3]。MDD可增加患糖尿病、心臟病和腦卒中等疾病的風險，而進一步增加患者疾病負擔[4]，嚴重者甚至導致患者自殺[5]。在全世界每年約80萬例自殺事件中，約有50%為抑郁癥患者，而MDD患者自殺的可能性約為一般人群的20倍[5]。

盡管抗抑郁藥物可用于治療MDD，但僅對一小部分患者療效顯著，其可使約50%～67%患者的抑郁癥狀顯著減輕[17項漢密爾頓抑郁評定量表（HAMD17）總分降低50%]、約30%患者的抑郁癥狀緩解（HAMD17總分≤7分）[6]。由于抑郁癥狀會殘留，而致患者復發加快，因此早期有效的治療對于患者的預后至關重要[7]。此外，由于與治療相關的不良事件，包括體質量增加、性功能障礙和睡眠障礙等的發生，使得只有不到50%的MDD患者堅持使用抗抑郁藥物[8]。因此，對于MDD的治療，迫切需要療效和耐受性均較好的改良療法[9]。有研究表明，同時作用于5-羥色胺和去甲腎上腺素能受體的抗抑郁藥療效比僅作用于5-羥色胺的抗抑郁藥更加顯著[10]。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，其抗抑郁作用的機制尚未明確，但有研究認為可能與其能夠增強中樞神經系統5-羥色胺能和去甲腎上腺素能功能有關，并已在MDD患者的治療中顯示出良好的療效[11]。但目前的研究樣本量較少、中心單一、結論可靠性低。基于此，本研究系統評價了度洛西汀治療MDD的療效和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）;嚴格采用盲法;一般資料完整，患者基線可比;語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入患者類型：①符合《精神障礙診斷與統計手冊》第4版（DSM-Ⅳ）中的相關診斷標準[12];②重度抑郁發作時間持續≥3個月;③性別、國籍和種族不限。排除患者類型：①有明顯自殺傾向;②精神藥物（包括酒精）依賴或濫用;③合并其他類精神疾病;④合并胃腸道疾病或手術史而影響藥物吸收和排泄。

1.1.3 干預措施 試驗組患者給予度洛西汀治療;對照組患者給予安慰劑治療。兩組患者療程≥8周。

1.1.4 結局指標 ①Montgomery-Asberg抑郁評定量表（MADRS）總分減少值;②漢密爾頓焦慮量表（HAM-A）總分減少值;③臨床全球印象-嚴重程度（CGI-S）總分減少值;④臨床總體印象改善量表（CGI-Ⅰ）總分減少值;⑤Sheehan殘疾量表（SDS）總分減少值;⑥嚴重不良事件（SAE）發生率;⑦常見不良事件（AE）發生率。

1.1.5 排除標準 ①試驗設計不規范;②重復發表、數據相同的文獻;③無法提取結局指標的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫。中文檢索詞包括“鹽酸度洛西汀”“度洛西汀”“重性抑郁障礙” “抑郁” “隨機對照試驗”;英文檢索詞包括“Dulo- xetine hydrochloride” “Duloxetine” “Major depressive disorder” “Depression”“Randomized controlled trial”。采用主題詞結合自由詞進行檢索。檢索時限均為各數據庫建庫起至2019年3月，同時手工檢索臨床試驗注冊網（ClinicalTrials.gov），并追溯納入文獻的參考文獻。以PubMed數據庫為例，具體檢索策略見圖1。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩位研究者根據納入與排除標準通過EndNote X7軟件去除重復發表的文獻后，閱讀文題及摘要，篩選并納入符合標準的文獻，如遇分歧則由第三位研究者協助判斷。通過標準的數據抽取表收集數據，具體包括：第一作者、發表年份、國家或地區（多中心）、干預措施、患者例數、年齡、性別、結局指標等。

1.4 納入文獻質量評價

按照Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險工具對納入研究的質量進行評價，包括：隨機序列產生、隱蔽分組、對患者或試驗者施盲、對結局評估者施盲、結果數據不完整、選擇性報告結果、其他偏倚。分別以“低風險”“不清楚”“高風險”評價[13]。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。以Q檢驗和I 2檢驗進行異質性檢驗，連續性變量采用均數差（MD）及其95%置信區間（CI）表示，二分類變量采用M-H法，采用比值比（OR）及其95%CI表示。若各研究間無統計學異質性（P>0.05，I 2≤50%），采用固定效應模型進行分析;反之，則采用隨機效應模型進行分析。明顯的異質性采用亞組分析或敏感性分析，或只進行描述性分析。采用倒漏斗圖評價發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果與納入研究基本信息

初檢獲得相關文獻593篇，去除重復發表的文獻后獲得文獻310篇;閱讀標題及摘要后，排除綜述、病例報道、二次文獻、不符合納入標準的文獻，最終納入8篇文獻[14-21]，共計2 772例患者，其中試驗組1 386例，對照組1 386例。文獻篩選流程見圖2;納入研究基本信息見表1。

2.2 納入研究質量

8項均為RCT[14-21]。6項研究[14，16-20]隨機序列產生方法為低風險;6項研究[14，16-20]分配隱藏為低風險，其中3項為不透光的密封信封[16-17，19]，2項為中心分配[14，20]，1項為外形相同且有序的藥物容器[18];所有研究對患者、試驗者、結局評估者的盲法評價均為低風險;結果數據完整性、選擇性報告均為低風險，均不清楚是否有其他偏倚來源;總體研究質量較高、可靠性強，結果見圖3、圖4。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MADRS總分減少情況 8項研究[14-21]報道了患者MADRS總分減少情況。各研究間無統計學異質性（P=0.08，I 2=45%），采用固定效應模型進行Meta分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者MADRS總分減少值顯著大于對照組[MD=-3.99，95%CI（-4.75，-3.24），P<0.000 01]。

2.3.2 其他療效指標 試驗組患者HAM-A總分減少值[MD=-2.12，95%CI（-3.66，-0.57），P=0.007]、CGI-S評分減少值[MD=-0.47，95%CI（-0.73，-0.21），P=0.000 4]、CGI-I評分減少值[MD=-0.58，95%CI（-0.92，-0.25），P=0.000 6]、SDS總分減少值[MD=-2.82，95%CI（-4.55，-1.09），P=0.001]均顯著大于對照組，詳見表2。

2.3.3 安全性 SAE包括自殺意念、高熱、心房顫動、運動功能障礙、非心源性胸痛、腦血管事件、呼吸衰竭等，兩組患者SAE發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。AE中，試驗組患者惡心、口干、便秘、嘔吐、頭暈、嗜睡、失眠、多汗、食欲不振等發生率均顯著高于對照組（P<0.05），兩組患者腹瀉、頭痛、消化不良等發生率比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表3。

2.4 敏感性分析

以MADRS總分減少值為指標，去除最大權重[15]的研究后，得到Meta分析結果為[MD=-3.96，95%CI（-4.76，-3.16），P<0.000 01];去除最小權重[20]的研究后，得到Meta分析結果為[MD=-4.04，95%CI（-4.81，-3.27），P<0.000 01]。與去除前比較，差異均無統計學意義（P>0.05），提示結果穩定。

2.5 發表偏倚分析

以MADRS總分減少值為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，各研究基本對稱地分布在中心線兩側，提示未發現發表偏倚存在。

3 討論

MDD是一種慢性、易反復發作的重性精神疾病，而殘余抑郁癥狀的存在導致患者的生活質量受到嚴重的影響[1]。選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素均為重要的神經遞質，廣泛存在于腦干、脊髓等神經中，而5-羥色胺和去甲腎上腺素的失衡或缺乏已被認為是抑郁癥發生、發展的關鍵因素[22]。度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑，其雙重作用機制使其可對5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取均具有較強的抑制作用，能使大腦和脊髓中維持較高的5-羥色胺和去甲腎上腺素濃度，從而產生抗抑郁效應[11，22]。

本研究結果顯示，試驗組患者治療后MADRS總分、HAM-A總分、CGI-S評分、CGI-I評分和SDS總分的減少等方面的療效均顯著優于對照組;安全性方面，兩組患者SAE、腹瀉、頭痛、消化不良等發生率比較差異均無統計學意義，但試驗組患者的惡心、口干、便秘、嘔吐、頭暈、嗜睡、失眠、多汗、食欲不振等發生率均顯著高于對照組。這提示度洛西汀在有效治療MDD的同時，會增加常見的輕微不良反應的發生。

本研究存在一定局限性：（1）納入的研究均為英文文獻，無國內研究，故在種族人群上存在一定的偏倚風險;（2）某些結局指標進行合并分析時，異質性較大，其原因可能與納入研究的樣本量較小、種族人群不同以及患者對該藥的敏感性不同有關;（3）部分研究未采用正確的隨機分配和隱藏方法，可能造成一定的偏倚。因此，本文結論尚需更多高質量、大樣本的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2019-05-28 修回日期：2019-10-21）

（編輯：陳 宏）