射血分數保留心力衰竭患者尿白蛋白/肌酐比與左心室功能的相關性分析

任慶文，張小玲，王翠翠

尿白蛋白排泄與心血管疾病的發病率和死亡率密切相關，在糖尿病、高血壓、冠心病人群，以及社區健康人群均是如此[1-2]。在慢性心力衰竭患者中，尿白蛋白排泄水平的增加與左心室功能下降、左室肥大和心血管事件的增加密切相關[3-4]。射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)約占所有心力衰竭患者的50%，既往研究多關注射血分數下降的心力衰竭[1,3,5]，而關于HFpEF目前尚無統一的診斷標準和治療方案。普遍認為在HFpEF患者中，舒張功能發揮著重要作用[6-7]。然而，關于尿白蛋白對左心室功能的影響少有研究。該研究旨在探討UACR對射血分數保留的心力衰竭患者左心室收縮功能和舒張功能的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取自2017年10月～2018年5月在安徽省立醫院心內科診斷為射血分數保留的心力衰竭患者215例，其中男109例，女106例，年齡50～86(67.19±11.20)歲。納入標準：符合 2016 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南規定的射血分數保留的心力衰竭診斷標準：存在心衰的癥狀和體征，左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%，B型氨基端利鈉肽原前體(N- terminal pro- B- type natriuretic peptide, NT- proBNP)>125 pg/ml，至少符合以下1條附加標準：① 相關的結構性心臟病[左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)和(或)左心房肥大(left atrial hypertrophy，LAH)]；② 舒張功能不全。排除標準：急性心力衰竭、LVEF<50%、腎功能不全[估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]、糖尿病、房顫、先天性器質性心臟瓣膜病。本研究經安徽醫科大學附屬省立醫院倫理委員會許可，參與者知情同意。

1.2 尿白蛋白/肌酐比值(UACR)檢測患者入院第2天留取空腹12 h后清晨清潔中段尿樣，甲醛防腐，充分混勻后離心，取上清液，免疫比濁法測定尿白蛋白濃度，Benedict- Behre肌酐比色法測定尿肌酐濃度，Jaffe法計算UACR。根據受試者UACR水平，采用四分位數法分為4組：UACR 1組(UACR<14.5 mg/g)，UACR 2組(14.5 mg/g≤UACR<36.5 mg/g)，UACR 3組(36.5 mg/g≤UACR<60.5 mg/g)和 UACR 4組(60.5 mg/g≤UACR)。

1.3 NT- proBNP的檢測入院第2天抽取受試者空腹12 h后清晨靜脈血，在中心實驗室使用NT- proBNP試劑盒(瑞士巴塞爾羅氏公司)，采用免疫熒光法測得血漿NT- proBNP濃度。

1.4 超聲指標

1.4.1儀器 采用Philips EPIQ 7c型彩色多普勒超聲儀，X5- 1探頭，探頭頻率為1.3～3.8 MHz。

1.4.2常規超聲指標 胸骨左緣左室長軸切面二尖瓣腱索水平M型超聲測量左心室舒張末期內徑 (LVEDd)、左心室收縮末期內徑(LVESd)、采用Simpson雙平面法測量左心室舒張末容積(LVEDV)、左心室收縮末容積(LVESV)以及LVEF。

1.4.3舒張充盈模式評價 彩色多普勒超聲于標準心尖四腔切面，取樣于二尖瓣瓣尖水平獲得血流頻譜，測得舒張早期二尖瓣峰值流速(E)、舒張晚期二尖瓣峰值流速(A)、減速時間(DT)，計算舒張早期二尖瓣峰值流速/舒張晚期二尖瓣峰值流速，即E/A。PW/TDI模式分別獲取二尖瓣前后葉瓣環舒張早期運動速度峰值，以兩者均值為舒張早期e’,計算舒張早期二尖瓣峰值流速/舒張早期e’，即E/e’。以上所測數據均取 3個心動周期的平均值，同步記錄于超聲工作站的圖像采集系統中，供回放分析。左心室舒張功能根據舒張充盈模式分為:① 正常舒張充盈(n=31)：114。

2 結果

2.1 基線資料基線資料見表1，四組間年齡、性別、心率、血壓、血脂、心力衰竭病因和用藥情況差異無統計學意義(P>0.05)。如表2所示，在UACR 1、UACR 2、UACR 3和UACR 4四組中，隨著UACR的增加，NT- proBNP、LA、LVEDV和LVESV呈上升趨勢，差異有統計學意義(P<0.01)；LVEF逐漸下降，差異有統計學意義(P<0.01)。

2.2 UACR與NT- proBNP、LVEF、LVEDV和LVESV的相關性相關性分析顯示，UACR與NT- proBNP (r=0.697,P<0.01)、LVEDV(r=0.822，P<0.01)和LVESV(r=0.859，P<0.01)呈正相關性，UACR與LVEF呈負相關性(r=-0.460，P<0.01)，見表2、圖1。

表1 射血分數保留的心力衰竭受試者基線資料

NYHA:紐約心功能分級；TC:膽固醇；TG:三酰甘油；LDL- C:低密度脂蛋白；ACEI:血管緊張素轉換酶抑制劑；ARB:血管緊張素受體拮抗劑

表2 UACR與NT- proBNP、超聲心動圖指標和左心室舒張功能障礙的關系

圖1 射血分數保留的心力衰竭患者UACR與NT- proBNP、LVEF、LVEDV和LVESV相關性分析

2.3 UACR對左心室舒張功能障礙的影響ROC曲線分析顯示(圖2)，類似于NT- proBNP(AUC=0.789,95%CI:0.727～0.851,P<0.01)，UACR(AUC=0.778，95%CI:0.712～0.843，P<0.01)同樣對左心室舒張功能障礙有較強的診斷意義，敏感性81%，特異性87%。

根據基線舒張充盈模式，將所有受試者分為舒張功能正常、非限制性舒張充盈和限制性舒張充盈。隨著UACR水平的增加，舒張功能正常和非限制性舒張充盈人數逐漸減少，限制性舒張充盈人數逐漸增加，差異有統計學意義(表2、圖3)。

圖2 ROC曲線探討UACR與NT- proBNP對射血分數保留的心力衰竭患者左心室舒張功能障礙的影響

圖3 射血分數保留的心力衰竭患者中UACR與左心室舒張充盈模式的關系

3 討論

本研究主要得出以下三方面結果：① UACR與射血分數保留的心力衰竭患者LVEDV、LVESV和NT- proBNP呈正相關性，與LVEF呈負相關性；② 在射血分數保留的心力衰竭患者中，UACR對左心室舒張功能障礙有較強的診斷作用；③ 隨著UACR的上升，左心室舒張功能不全越嚴重。

心力衰竭患者中普遍存在尿白蛋白排泄[2, 4]，本研究結果顯示在射血分數保留的心力衰竭患者中，尿白蛋白發病率較高，UACR>30 mg/g的發病率達52.23%。這與以往研究結果相似，Odutayo et al[2]對NHANES研究的亞組分析顯示在1 214例慢性心力衰竭患者中，微量白蛋白尿的發病率為22.1%(95%CI:19.6%～24.7% )，大量白蛋白尿的發病率為10.4%(95%CI: 8.1%～12.7%)，慢性心力衰竭患者尿白蛋白的發病率是無心力衰竭受試者的1.89倍(95%CI:1.59～2.26,P<0.001)。PREVEND IT研究[4]顯示尿白蛋白的發病率約7.2%，心血管疾病的相關危險因素在尿白蛋白水平大于(15～30) mg/24 h時就已經開始升高，并且隨著其水平的上升，心血管疾病的患病率和死亡率也在隨之增加。甚至在社區普通人群中，尿白蛋白的發病率仍可達到2.2%～19%[8]。

de Boer et al[5]對4個大型臨床研究包括22 756名受試者，對12個心力衰竭生物標志物進行多因素分析結果顯示，僅有利鈉肽[風險比(hazard ratio,HR)=1.33；95%CI:1.20～1.48,P<0.001)]和UACR(HR=1.27,95%CI:1.16～1.40,P<0.001)與HFpEF患者的心血管風險增加顯著相關。本研究結果與之相似，ROC曲線結果顯示，類似于NT- proBNP，UACR同樣對心力衰竭患者的左心室舒張功能障礙有較強的診斷意義(圖2)。Brouwers et al[9]對PREVEND研究中的8 592例受試者，進行了平均11.5年的隨訪，結果表明尿白蛋白排泄是新發心力衰竭的強烈預測因子。本研究進一步分析了UACR與NT- proBNP、LVEDV、LVESV和LVEF的相關性(表2、圖1)，結果表明隨著UACR的增加，NT- proBNP、LVEDV、LVESV逐漸增加，呈正相關性(P<0.01)；LVEF逐漸下降，呈負相關性(P<0.01)。

國外一些學者對尿白蛋白與左心室舒張功能之間的關系進行了研究。Yan et al[3]研究表明不管受試者有無糖尿病，“正常”范圍的尿白蛋白排泄(UACR<30 μg/mg)與亞臨床左心室舒張功能不全和左心室重構相關。Shah et al[7]研究顯示在基線無舒張功能不全癥狀的高血壓患者中，尿白蛋白對左心室重構的發生發展和舒張功能下降有重要的預測作用。Nagai et al[6]的研究表明在冠狀動脈疾病的患者中，低于“正常”截斷值的白蛋白尿(UACR<30 μg/mg),仍與左心室舒張功能不全獨立相關。本研究得到了相似的結果，隨著UACR水平的增加，限制性舒張充盈人數逐漸增加，正常舒張功能和非限制性充盈人數逐漸減少，即舒張功能障礙逐漸加重，差異有統計學意義(χ2=27.516，P<0.01)。J?rgensen et al[8]的研究結果顯示，在912例既往無心血管疾病病史的2型糖尿病患者中，微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組受試者均出現舒張功能受損，而收縮功能受損僅出現在大量白蛋白尿組。研究[6]表明，左心室質量指數隨著尿白蛋白的增加而增加，微量白蛋白尿的受試者主要出現左心室舒張功能受損，在大量白蛋白尿的受試者中，舒張功能和收縮功能均受損。UACR與心血管風險之間的關系是連續性的，并且無“正常”范圍，少量尿白蛋白排泄(UACR<30 mg/g)即與心血管事件風險增加相關[6, 9-10]。HOPE研究的亞組分析顯示，不管受試者有無糖尿病，任何水平的尿白蛋白都是心力衰竭發生發展的預測因子[11]。因此，本研究沒有采用傳統的尿白蛋白分類方法(UACR<30 mg/g、30 mg/g300 mg/g)，而是將所有受試者UACR進行統計并采用四分位分為四組，從而能更好地分析UACR與HFpEF危險因素的相關性以及左心室舒張功能的關系。Nagai et al[6]研究表明，在心力衰竭患者中，UACR<30 mg/g是左心室舒張功能不全的獨立危險因子，并且UACR每增加3.01 mg/g，心血管事件風險增加5.9%。可能的機制有以下幾方面：① 尿白蛋白與多種炎癥指標有關[12-13]，系統性的炎癥狀態反映了冠脈微血管內皮功能受損，內皮炎癥引起心肌耗氧量下降，蛋白激酶G活性降低，加速高血壓前狀態的進展和心肌細胞僵硬，從而引起室壁僵硬度增加和左心室舒張功能不全[12, 14]；② 尿白蛋白的產生是腎功能早期損害的標志，機體代償性地激活RAAS、增加交感神經的活性，從而影響心血管系統[5]；③ 尿白蛋白與高血壓、代謝綜合征等心血管疾病危險因素密切相關[13]。

綜上所述，本研究顯示射血分數保留的心力衰竭患者中普遍存在尿白蛋白排泄，UACR與NT- proBNP、LVEF、LVEDV、LVESV有較強的相關性。UACR與左心室舒張功能不全密切相關，隨著UACR的增加，左心室舒張功能障礙加重，并且是左心室舒張功能障礙較好的診斷指標。本研究的主要局限性在于樣本量較少，未設置隨機對照，未進行隨訪，對舒張功能的評價有待完善。因此本研究具有一定的局限性，需擴大樣本量，延長隨訪時間進行更深入的研究。