甘露醇治療急性腦出血患者血清血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子-α水平的動態變化及其與腦水腫的相關性

張興業,賀延莉

(空軍軍醫大學唐都醫院,1.神經外科;2.放射科,陜西 西安,710038)

腦出血(ICH)是指原發性非外傷性腦實質內出血，占中國全部腦卒中患者的20%～30%,急性期病死率高達30%～40%[1-2]。相關研究[3-4]發現,ICH發病后血腫周圍水腫(PHE)是導致患者神經功能惡化及不良預后的主要因素，嚴重時可危及生命。隨著臨床對PHE的病理及生理變化研究的不斷深入，ICH早期炎癥反應及其繼發性腦損傷作用逐漸受到關注。多項動物實驗研究[5-6]發現，血清血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子參與腦水腫發生。本研究選取唐都醫院急性腦出血(AICH)患者60例作為研究對象，監測其血清VEGF、TNF-α水平的動態變化，并以同期30例健康體檢者作為對照，探討VEGF、TNF-α水平變化與腦水腫的相關性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2017年1月唐都醫院收治的AICH患者60例作為腦出血組，其中女26例，男34例;年齡38～73歲，平均(57.83±8.37)歲;出血部位:基底節區出血23例，丘腦出血19例，腦葉出血18例;發病至救治時間2～19 h,平均(8.92±3.76)h;腦出血量9～35 mL,平均(20.71±5.84)mL;合并癥為高血壓35例，糖尿病10例，高血脂15例;體質量44～77 kg,平均(63.42±7.35)kg;根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分分為輕度25例，中度18例，重度17例。另選同期健康體檢者30例作為對照組，其中女14例，男16例;年齡39～75歲，平均(58.36±9.14)歲;體質量45～78 kg,平均(62.85±7.09)kg;合并癥為高血壓16例，糖尿病6例，高血脂8例。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求,2組基線資料(年齡、性別、體質量、合并癥)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準:① 經頭顱MR或CT檢查確診為AICH;② 無既往治療史及家族遺傳史;③ 對本研究藥物無禁忌;④ 首次發病，且發病至救治時間不超過24 h;⑤ 格拉斯哥昏迷評分(GCS)3～5分;⑥ 住院時間在10 d以上;⑦ 患者及其家屬均知曉本研究，自愿簽署同意書。

排除標準:① 顱腦外傷者;② 精神疾病患者;③ 合并惡性腫瘤者;④ 肝腎功能嚴重障礙者;⑤ 感染性疾病患者;⑥ 傳染性疾病患者;⑦ 凝血功能障礙者;⑧ 不愿配合抽血檢查者;⑨ 治療依從性差者。

1.2 方法

腦出血組給予甘露醇注射液(吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司，國藥準字H22023632)降低顱內壓、抗感染、維持水電解質平衡、控制血壓、調節血糖、調節血脂、營養支持等常規對癥治療。甘露醇用法、用量:20%甘露醇注射液以5 mL/kg劑量靜脈滴注，每6 h滴注1次，每次滴注時間在30 min內，滴注過程中行腦實質內顱內壓監測，若顱內壓降低至20 mmHg以下，可停止滴注;若顱內壓持續高于40 mmHg,可停止滴注并實施手術治療。

1.3 評價指標

血清VEGF、TNF-α水平檢測方法:對照組于入院體檢時抽取靜脈血3 mL,腦出血組于入院時、入院12 h以及入院1、3、10 d抽取靜脈血3 mL,以3 000轉/min離心處理10 min,取上層清液置于冷藏室內待檢，血清VEGF、TNF-α水平檢測方法為酶聯免疫吸附試驗法。比較2組VEGF、TNF-α水平。

腦水腫檢測方法:采用荷蘭皇家飛利浦電子公司生產的Brilliance 64排螺旋CT機檢測，并計算病灶體積。計算公式為:絕對腦水腫=腦水腫外緣-腦水腫;腦水腫外緣=選定區域面積×各層面體積×層面體積;相對腦水腫=腦水腫外緣/腦水腫。

觀察腦出血組入院時、入院12 h以及入院1、3、10 d時絕對腦水腫體積及相對腦水腫體積。分析血清VEGF、TNF-α水平與絕對腦水腫體積及相對腦水腫體積的相關性。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 AICH患者血清VEGF、TNF-α水平的動態變化

腦出血組入院時、入院12 h以及入院1、3、10 d時血清VEGF、TNF-α水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。同時，腦出血組入院時、入院12 h以及入院1、3、10 d時血清VEGF、TNF-α水平呈動態變化，即入院時、入院12 h及入院1、3 d逐漸升高，隨后降低，且入院3 d血清VEGF、TNF-α水平較入院時、入院12 h及入院1、10 d高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 AICH患者血清VEGF、TNF-α水平的動態變化

VEGF:血管內皮生長因子;TNF-α:腫瘤壞死因子-α。
與對照組比較,*P<0.05;與入院3 d比較,#P<0.05。

2.2 AICH患者腦水腫改善情況

AICH患者的絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積呈動態變化，即入院時、入院12 h以及入院1、3 d逐漸升高，隨后降低，且入院3 d絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積較入院時、入院12 h及入院1、10 d高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 AICH患者絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積的動態變化 cm3

與入院3 d比較,*P<0.05。

2.3 VEGF、TNF-α水平與AICH患者腦水腫情況的相關性分析

經Spearman分析可知,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平與絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積呈顯著正相關(P<0.05)。見表3。

表3 AICH患者血清VEGF、TNF-α水平與絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積的相關性

VEGF:血管內皮生長因子;TNF-α:腫瘤壞死因子-α。

3 討 論

AICH是臨床常見腦血管疾病，具有起病急、進展迅速、臨床治療難度大、預后效果差等特點，即便病情得到有效控制，仍有引發語言障礙、運動障礙級神經功能障礙的可能，對患者日常生活能力及生活質量造成不同程度的影響[7-8]。相關研究[9-10]顯示，腦出血后血腫周圍腦組織的繼發性腦水腫和腦損傷是引起早期神經功能惡化及不良預后的主要因素。

目前，PHE的形成機制尚未明確，臨床研究[11]認為，腦出血后不同時期PHE形成機制不盡相同，出血后早期主要為血管源性水腫，而遲發型水腫主要由血管源性及細胞毒性同時作用引起。血管源性腦水腫的形成機制[12]為血腦屏障受損導致血管通透性增加，血漿成分外滲，進而引起水腫。細胞毒性腦水腫則是細胞毒性物質的作用導致細胞能量代謝發生障礙，細胞內外正常離子濃度梯度消失，鈉大量聚集，繼而引起細胞毒性水腫。兩種水腫在腦出血后不同時間段表達不一，且可相互轉化[13]。臨床研究[14]發現，血腫形成后其自身可釋放某些炎癥因子或血液成分，可能與腦水腫形成相關。VEGF屬于一種促血管內皮細胞生長因子，是近年來發現的具有高度特異性的生長因子，誘導其大量分泌的主要誘導因素為缺血缺氧。有研究[15]發現VEGF在缺血早期即參與腦出血后血腦屏障的破壞，與腦水腫形成密切相關。TNF-α是一種多效性促炎性細胞因子，具有重要生物學效應，可促使T細胞產生多種炎癥因子，進而促進炎癥反應的發生，在引發炎性反應及神經損傷中位于中心地位，此外它可能參與神經細胞的凋亡、血腦屏障的破壞、腦水腫、局部腦血流下降及炎癥反應等繼發性腦損傷[16]。有研究[17]顯示，腦出血后血漿中TNF-α的濃度出現了明顯增高，隨著TNF-α含量的增高，腦水腫也明顯隨之加重，至72 h達高峰。

腦出血后繼發性腦水腫體積是預測疾病發展和患者預后的重要臨床指標。本研究對AICH患者血清VEGF、TNF-α水平及血腫狀態進行動態監測，結果顯示,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平顯著高于對照組，在甘露醇干預下,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平及絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積均呈動態變化，于入院時開始升高，入院3 d后升至最高，隨后降低，入院3 d各指標均顯著高于入院時、入院12 h及入院1、10 d(P<0.05)。此外,Spearman分析顯示,AICH患者血清VEGF、TNF-α水平與絕對腦水腫體積、相對腦水腫體積呈顯著正相關(P<0.05),表明AICH患者的血清VEGF、TNF-α水平呈明顯高表達狀態，可作為預測腦出血后水腫變化的重要指標。

綜上所述,AICH患者的血清VEGF、TNF-α水平呈明顯高表達狀態，甘露醇干預下二者水平呈先升高、后降低的動態變化，且患者腦水腫體積亦隨著血清VEGF、TNF-α水平變化呈現同趨勢變化。