恩格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病療效和安全性的Meta分析

劉金永,李子玥,王昕雯

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院,1.藥物臨床試驗機構;2.藥學部,江蘇 淮安,223300)

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2(SGLT-2)抑制劑恩格列凈(EMPA)是一種新型口服降糖藥[1],于2014年8月獲美國食品藥品監督局(FDA)批準用于成人2型糖尿病(T2DM)患者治療，是首個被證實具有心血管獲益的降糖藥[2]。SGLT-2抑制劑通過抑制腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，使過多的葡萄糖排出體外，從而降低血糖。國內外已完成多項其作為單藥或與二甲雙胍、磺脲類、胰島素等聯用治療成人T2DM的臨床研究[3-4]。二甲雙胍(MET)是多個糖尿病治療指南推薦的一線治療藥物[5]。本研究采用Meta分析的方法來系統評價恩格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM的有效性及安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型:國內外公開發表的恩格列凈聯合二甲雙胍治療T2DM的隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象:參照世界衛生組織(WHO)或美國糖尿病協會(ADA)[6]及《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]標準診斷為T2DM;患者年齡>18歲，性別不限;研究周期≥12周。

1.1.3 干預措施:研究組(EMPA+MET組):恩格列凈(EMPA)+MET治療，恩格列凈給藥劑量為10 mg/d或25 mg/d。對照組(MET組):單用MET或安慰劑(PBO)+MET治療。

1.1.4 結局指標:糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，不良事件發生率，低血糖發生率，泌尿系感染發生率，生殖系感染發生率。

1.1.5 排除標準:① 非RCT;② 研究對象非T2DM患者;③ 其他口服降糖藥聯合MET作為對照組;④ 研究周期<12周。

1.2 檢索策略

以“Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor”“SGLT2 inhibitor”“Empagliflozin”“Metformin”“T2DM”“Randomized controlled trial”等為英文檢索詞，以“鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑”“恩格列凈”“二甲雙胍”“2型糖尿病”“隨機對照試驗”等為中文檢索詞，計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMBase、萬方數據庫和中國期刊全文數據庫等，收集恩格列凈聯合MET治療T2DM的RCTs,檢索時限截至2018年6月，同時檢索納入文獻的參考文獻，查漏補缺。

1.3 質量評價和資料提取

1.3.1 文獻質量評價:采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0版中RCT質量評價標準對納入研究的方法學質量評價，內容包括:① 是否使用充分的隨機分配方法;② 是否做到分配隱藏;③ 是否使用盲法;④ 是否描述失訪及退出情況。A級文獻:完全滿足以上各條質量標準的文獻;B級文獻:其中1條及以上的標準為部分滿足的文獻;C級文獻:其中1條及以上的標準為“未描述或未使用”的文獻。

1.3.2 資料提取:由2名評價員獨立按照納入和排除標準進行文獻篩選、資料提取和質量評價，而后交叉核對，如遇分歧通過討論或根據第3名研究人員的意見協商解決。提取內容包括納入研究的基本信息、研究對象的一般情況、干預措施和結局指標等。

1.4 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%置信區間(CI)表示，計量資料采用加權均數差(WMD)及其95% CI表示。各研究間的異質性采用χ2和P值檢驗。如果各研究間統計學同質性較好(P>0.1,χ2≤50%)時，則采用固定效應模型進行Meta分析;如各研究間存在統計學異質性(P<0.1,χ2>50%),可采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入研究的基本信息

初次共檢索出有關文獻169篇，通過閱讀文章摘要及全文，按納入和排除標準篩選文獻，最終納入5項RCT[8-12],全部為英文文獻，共2 244例患者。納入研究的基本特征見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價

經評價，納入的6項RCT方法學質量較高，見表2。

表1 納入研究的基本特征

T:研究組;C:對照組;①:HbA1c水平變化;②:低血糖發生率;③:泌尿系感染發生率;④:生殖系感染發生率。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 HbA1c水平變化:納入的5項RCT[8-12]均報道了治療前后HbA1c的水平變化，異質性檢驗結果顯示χ2=98%,P<0.1,認為研究結果間存在異質性，因而采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,WMD=-0.47,95%CI為-0.72～-0.22,P<0.05，說明EMPA+MET組在降低 HbA1c水平方面顯著優于MET組。按恩格列凈不同給藥劑量進一步行亞組分析，結果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d在降低 HbA1c水平方面顯著優于MET組(WMD=-0.41,95%CI為-0.86～0.03,P<0.05;WMD=-0.52,95%CI為-0.85～-0.20,P<0.05),提示在降低HbA1c水平方面可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)有關，見圖1。

圖1 EMPA+MET組與MET組治療前后HbA1c水平的Meta分析

2.3.2 不良事件發生率:納入的5項RCT[8-12]均報道了不良事件發生率，異質性檢驗結果顯示χ2=0%,P=0.80,認為研究結果間無統計學異質性，因而采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,RR=0.98,95%CI為0.90～1.05,P=0.55，說明EMPA+MET組與MET組不良事件發生率相當。按恩格列凈不同給藥劑量進一步行亞組分析，結果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的不良事件發生率與MET組比較，差異均無統計學意義(RR=1.01,95%CI為0.91～1.13,P=0.82;RR=0.94,95%CI為0.84～1.05,P=0.28),提示不良事件發生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)無關，見圖2。

圖2 EMPA+MET組與MET組患者不良事件發生率比較的Meta分析

2.3.3 低血糖發生率:納入的5項RCT[8-12]均報道了低血糖發生率，異質性檢驗結果顯示χ2=0%,P=0.79,認為各研究結果間無統計學異質性，因而采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,RR=0.88,95%CI為0.50～1.56,P=0.67,說明EMPA+MET組與MET組低血糖發生率相當。按恩格列凈不同給藥劑量進一步行亞組分析，結果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的低血糖發生率與MET組比較，差異均無統計學意義(RR=0.88,95%CI為0.40～1.94,P=0.74;RR=0.89,95%CI為0.40～2.01,P=0.78),提示低血糖發生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)無關，見圖3。

圖3 EMPA+MET組與MET組患者低血糖發生率比較的Meta分析

2.3.4 泌尿系感染發生率:納入的5項RCT[8-12]均報道了泌尿系感染發生率，異質性檢驗結果顯示χ2=28%,P=0.18,認為各研究結果間無統計學異質性，因而采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,RR=1.22,95%CI為0.91～1.63,P=0.19,說明EMPA+MET組與MET組泌尿系感染發生率相當。按恩格列凈不同給藥劑量進一步行亞組分析，結果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的泌尿系感染發生率與MET組比較，差異均無統計學意義(RR=1.00,95%CI為0.70～1.44,P=0.99;RR=1.30,95%CI為0.93～1.83,P=0.12),提示泌尿系感染發生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)無關，見圖4。

2.3.5 生殖系感染發生率:納入的5項RCT[8-12]均報道了生殖系感染發生率，異質性檢驗結果顯示χ2=28%,P=0.20,認為各研究結果間無統計學異質性，因而采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,RR=4.12,95%CI為2.31～7.34,P<0.001,說明EMPA+MET組患者生殖系感染發生率顯著高于MET組。按恩格列凈不同給藥劑量進一步行亞組分析，結果顯示EMPA 10 mg/d和EMPA 25 mg/d的給藥劑量組患者生殖系感染發生率顯著高于MET組(RR=4.16,95%CI為1.87～9.25,P=0.000 5;RR=4.07,95%CI為1.76～9.41,P=0.001),提示生殖系感染發生率可能與恩格列凈給藥劑量(10 mg/d或25 mg/d)有關，見圖5。

圖4 EMPA+MET組與MET組患者泌尿系感染發生率比較的Meta分析

圖5 EMPA+MET組與MET組患者生殖系感染發生率比較的Meta分析

3 討 論

臨床研究[13-15]顯示SGLT-2抑制劑在降糖的同時兼具降壓、降脂、減重和心血管保護作用,SGLT-2抑制劑獨特的作用機制為治療糖尿病提供了新的選擇。本系統評價重點關注了恩格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的安全性。

Meta分析結果顯示,EMPA+MET組在降低 HbA1c 水平方面顯著優于MET組;EMPA+MET組與MET組患者在不良事件發生率、低血糖發生率和泌尿系感染發生率方面相當;EMPA+MET組患者生殖系感染發生率顯著高于MET組。按恩格列凈的不同給藥劑量進一步行亞組分析，結果顯示EMPA 10 mg/d +MET組和EMPA 25 mg/d+MET組均能顯著降低患者HbA1c水平，同時生殖系感染發生率均顯著高于MET組，而不良事件發生率、低血糖發生率和泌尿系感染發生率與MET組比較差異均無統計學意義，提示臨床使用恩格列凈時應注意監測患者的生殖系感染情況。

本系統評價的局限性:① 雖然納入研究的RCT方法學質量較高，但給藥療程不統一，可能影響評價結果;② 檢索文獻限定為中、英文，存在一定的發表偏倚;③ 本系統評價為恩格列凈聯合二甲雙胍與二甲雙胍單藥或二甲雙胍聯合安慰劑治療2型糖尿病的安全性比較，未評價恩格列凈與其他降糖藥聯用的安全性。由于本系統評價受納入文獻數量及樣本量的限制，因此在臨床使用過程中仍要關注恩格列凈使用的安全性。

綜上所述，恩格列凈聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的療效顯著且總體安全性較好，臨床聯合使用恩格列凈和二甲雙胍時仍應注意監測患者的生殖系感染情況。