基于關聯規則的中藥注射劑及其成分的不良反應發生規律研究

陳莉，陶淵達，朱亞靜，郝剛

（蘇州市藥品檢驗檢測研究中心，江蘇 蘇州 215104）

中藥注射劑是指以中藥為基礎，應用現代化學技術將其中有效成分提取出來，制成粉末或溶劑的無菌注射劑。目前我國批準上市的中藥注射劑已達100種以上，中藥注射劑憑借確切的療效、低廉的價格，在臨床被廣泛應用[1]。但是中藥注射劑的成分復雜、分析技術和制作工藝的局限性以及中藥材原料的多樣性等多種原因，造成該劑型的不良反應頻頻發生。因此，探尋發生中藥注射劑不良反應的相關影響因素具有重要的意義。

數據挖掘技術應用醫學、生物信息學、統計學、計算機學等相關領域知識，跟蹤、發現和評估藥品不良反應信號，可以提高藥品不良反應（ADR）檢測和分析的效率，更好地為醫藥行業和監管部門決策提供支持[2-3]。本文通過收集2016—2018年蘇州市ADR管理平臺中的中藥注射劑ADR報告，借助SPSS Modeler數據挖掘軟件，應用Apriori關聯規則方法，探討中藥注射劑及其成分與發生ADR患者的年齡、性別、過敏史、ADR癥狀、ADR發生的時間等因素間的相互聯系，試圖找到中藥注射劑ADR發生的規律，并且著重關注注射劑及其成分本身對ADR的影響，希望以此找出不同中藥注射劑及其背后的共性成分和各因素之間的聯系。

1 資料與方法

1.1 數據來源

本文數據來源于蘇州市藥品不良反應監測中心提供的2016—2018年發生并上報的ADR報告，剔除非中藥注射劑的ADR報告后，共篩選出有效中藥注射劑報告629份。研究的數據屬性及其數據處理見表1。包括注射劑名稱、成分等藥物信息；患者性別、年齡、過敏史等患者信息；ADR發生時間、表現類型等臨床信息。為了清晰記錄這些數據，采用英文字母前綴提高區分度和識別度

1.2 使用工具

使用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的數據挖掘分析組件，使用關聯規則Apriori算法對選取的ADR數據進行挖掘分析。

1.3 關聯規則的判定指標

關聯規則[4]主要反映了事物之間的關聯性，本研究的目的就是通過這種關聯挖掘分析，提出有價值的發生ADR相關屬性間的相互關系。這種關聯性僅表現為“共生現象”，即兩者同時存在，是否存在因果關系還需要進一步的研究來確認。

表1 數據預處理結果示例

本文可通過支持度、置信度和提升度來判斷和驗證關聯[5]。支持度表達了某一關聯規則在總體中發生的概率，是關聯規則的定性指標。置信度表達了構成關聯規則的一個特征屬性A發生時，另一個特征屬性B的發生概率，反映了關聯的強度。提升度＞1表明規則為正相關，意味著某一項的出現對另一項的出現有促進作用；提升度=1則表明前后項相互獨立；提升度＜1為負相關，規則無意義。

2 結果

2.1 整體信息分析

在所收集的629份不良反應樣本中，包括了中藥注射劑14種，其中以熱毒寧注射液204例最高，其余為參脈注射液107例，醒腦靜注射液85例，舒血寧注射液46例、生脈注射液40例、喜炎平注射液32例、銀杏達莫注射液31例、清開靈注射液30例、雙黃連注射液25例、苦黃注射液10例、丹參注射液8例、痰熱清注射液6例、茵梔黃注射液3例、魚腥草注射液2例。

在這些注射劑成分中，涉及中藥材及輔料主要有29種，分別為膽酸、珍珠母、豬去氧膽酸、梔子、水牛角、板藍根、金銀花、黃芩、連翹、紅參、麥冬、聚山梨酯、魚腥草、穿心蓮內酯磺化物、茵陳、丹參、青蒿、苦參、大黃、大青葉、柴胡、五味子、銀杏葉、熊膽粉、山羊角、麝香、郁金、冰片、雙嘧達莫，以聚山梨酯的ADR發生病例中的出現頻次最高，在629個病例（含所有主要成分共有2312例次）中共有469例涉及聚山梨酯（74.6%），其次是梔子322例（51.2%）、金銀花 268例（42.6%）、青蒿204例（32.4%）、紅參147例（23.4%）和麥冬147例（23.4%）。

2.2 單因素關聯分析

2.2.1 中藥注射劑及其成分與ADR表現類型的關聯分析參考相關文獻[6-7]，設置最低條件支持度為10%，最小規則置信度為40%，分別以注射劑名稱、成分為規則前項，以患者性別、年齡、過敏史、ADR發生時間段、ADR表現類型為規則后項，篩選符合條件的關聯規則，匯總后得出Apriori算法挖掘的關聯規則，同時列出提升度做參考指標，見表2。

表2 Apriori算法挖掘的關聯規則

ADR類型中發生頻率最高的是皮膚，在629個病例中有56.3%的ADR表現為皮膚癥狀，其次是神經系統，占14%，呼吸系統占12.4%。圖1a顯示的是中藥注射劑與ADR表現類型的關聯網絡，其中以熱毒寧注射液與皮膚的ADR表現關聯度最強。其他中藥注射劑ADR發生的癥狀在各種類型中分布較為均勻。圖1b顯示的是中藥注射劑成分與ADR表現類型的關聯網絡，其中存在的成分之間的關聯主要是由于中藥注射劑都含有兩種以上成分，不同注射液的成分還會存在重疊導致的。從圖1b中可以看出，ADR的癥狀仍然以皮膚癥狀為主，熱毒寧注射液的4種主要成分青蒿、金銀花、梔子、聚山梨酯與皮膚ADR有較大關聯性。不過根據表2中的結果，相較于另外3種成分，聚山梨酯與皮膚ADR的提升度較低，僅為1.030，說明聚山梨酯相較于其他3種成分，對皮膚ADR的促進作用較小。另外聚山梨酯類物質還與神經系統和呼吸系統的ADR存在中等強度關聯，但由于各關聯指標偏低，需要后續繼續關注和確認。

圖1 中藥注射劑及其成分與ADR表現類型的關聯分析

2.2.2 中藥注射劑及其成分與ADR發生時間的關聯分析ADR發生時間的最多的是0～30 min，占53%，其次是1～2 h占13.6%，31～60 min占11%，說明中藥注射劑ADR的發生距開始給藥時間較短，通常在2小時內會表現出來。圖2a顯示的是中藥注射劑與ADR發生時間的關聯網絡，其中以熱毒寧注射液與0～30 min的ADR發生時間的關聯度最強，使用熱毒寧注射液發生ADR的患者中有60.8%發生在給藥后0～30 min內。圖2b顯示的是中藥注射劑成分與ADR發生時間的關聯網絡，青蒿、梔子、金銀花、聚山梨酯這4種熱毒寧注射液的主要成分依舊與0～30 min的ADR發生時間呈現強關聯性。但是表2中顯示的黃芩與ADR發生時間0～30min之間這一關聯規則建議忽略，根據表2的數據，這一規則支持度較小，且提升度小于1，提示該規則無意義。

圖2 中藥注射劑及其成分與ADR發生時間的關聯分析

2.2.3 中藥注射劑及其成分與患者年齡的關聯分析ADR患者的年齡分布相對較平均，其中，0～19歲占29.3%，40～59歲占25%，60～79歲占23%。圖3a顯示的是中藥注射劑與患者年齡的關聯網絡，其中熱毒寧注射液的ADR病例中有68.1%的患者年齡在0～19歲，呈強關聯，且提升度也較高（提升度大于2），影響明顯。圖3b顯示的是中藥注射劑成分與患者年齡的關聯網絡，其中熱毒寧注射液的主要成分青蒿、金銀花、梔子和聚山梨酯和0～19歲患者年齡同樣呈現強關聯。表2數據則顯示，前3種成分對0～19歲患者年齡影響較大，而聚山梨酯則影響較小，提示應多關注青蒿、金銀花和梔子與年齡的關聯。

圖3 中藥注射劑及其成分與年齡的關聯分析

2.2.4 中藥注射劑及其成分與患者過敏史的關聯分析結果顯示，發生ADR的患者大都無過敏史（71.5%），有過敏史的患者較少（4%），還有部分患者過敏史不詳（24.5%）。圖4a顯示的是中藥注射劑與患者過敏史的關聯網絡，其中熱毒寧注射液與無過敏史的關聯較強，參麥注射液、醒腦靜注射液與無過敏史的關聯中等，但是表2的結果顯示，這三種注射液與無過敏史的關聯的提升度均小于1，提示該關聯意義并不大或者還需要進一步驗證。圖4b顯示的是中藥注射劑成分與患者過敏史的關聯網絡，其中，金銀花、麥冬、紅參、聚山梨酯與患者無過敏史的關聯較強，但是其提升度約等于1.0，因此推測他們之間的影響不明顯。相反的，黃芩成分與無過敏史患者雖呈中等關聯，含黃芩成分的64例中，有93.8%的患者為無過敏史，提升度為1.310，影響較為明顯，值得繼續關注。

圖4 中藥注射劑及其成分與過敏史的關聯分析

2.2.5 中藥注射劑及其成分與患者性別的關聯分析ADR患者在性別分布上基本平均。圖5a顯示的是中藥注射劑與患者性別的關聯網絡，其中參麥注射液與女性患者呈現中等關聯，影響較為明顯。熱毒寧注射液與男性、女性患者的關聯均較強，但是表2顯示的提升度男性要高于女性，提示熱毒寧注射液與男性患者的關聯更強。圖5b中藥注射劑成分與患者性別的關聯網絡，與患者女性關系明顯的參麥注射液的主要成分中，紅參、麥冬對女性患者雖呈中等關聯，但是提升度為1.2，提示它們對女性影響較大。銀杏葉與男性患者的關聯中，雖然支持度不高，網絡圖中顯示為弱鏈接，但是提升度為1.193，影響明顯，值得進一步探究。

圖5 中藥注射劑及其成分與患者性別的關聯分析

2.3 多因素關聯分析

加入三種數據屬性進行多因素關聯分析。設置最低條件支持度為10%，最小規則置信度為40%，分別以注射劑名稱、成分、患者性別、年齡、過敏史、ADR發生時間段、ADR表現類型為規則前項和后項，其中前項數目可以為多個，篩選符合條件的關聯規則，匯總后得出Apriori算法挖掘的多因素關聯規則，以支持度、置信度和提升度做參考指標進行篩選，列出了關聯度較高的關聯規則，見表3。

表3 Apriori算法挖掘的多因素關聯規則

2.3.1 中藥注射劑及其成分、患者過敏史與ADR發生時間的關聯分析（表3規則1～7）在表3規則1和2中，過敏史不詳與ADR發生在0～30 min，使用熱毒寧注射液的無過敏史的患者與ADR發生在0～30 min內，這兩條規則關聯強度較強，與單因素關聯分析中的結果一致，同樣提示了給藥后0～30 min是ADR高發的時間段，在臨床使用中應加以關注。

2.3.2 中藥注射劑及其成分、患者性別與年齡段的關聯分析（表3規則8～23）在與中藥注射劑相關的關聯中，熱毒寧注射液，與0～19歲男性或女性，都呈現中等或強關聯，且提升度大于2（表3規則8和10），可信度較高，值得繼續探究。另外參麥注射液且為女性患者，與年齡為40～59歲的關聯也較強（表3規則12）。在與中藥注射劑成分相關的關聯中，還有一些有趣的現象。參麥注射液的主要成分為紅參、麥冬、聚山梨酯，故表3規則13理應等同于表3規則12，但是根據統計結果，紅參、麥冬、聚山梨酯且女性的支持度、置信度和提升度（表3規則13）要大于參麥注射液且女性與40～59歲的關聯強度（表3規則12），說明含有相同成分的其它注射劑也符合這一規則，容易使40～59歲的女性產生ADR（本文為生脈注射液），使得這一規則更加可信。另外在40～59歲年齡段，僅有女性與參麥注射液及其成分被列入了表3，與男性的關聯由于支持度和置信度較低未被列入表格，印證了參麥注射液的ADR在年齡和性別上存在差異的可能性。另外，在表3所列的規則中，0～19歲年齡段的關聯規則中，同為熱毒寧注射液及其成分，男性的支持度，置信度和提升度都要略高于女性（規則8與10比較，規則9與11比較，規則14與17比較，規則16與18比較，規則19與22比較，規則20與23比較），也提示熱毒寧注射劑及其成分的ADR在0～19歲年齡段中可能存在性別差異，可繼續關注。

2.3.3 中藥注射劑及其成分、患者性別與ADR表現類型的關聯分析（表3規則24～30）在ADR癥狀為皮膚的關聯中，熱毒寧注射液及其成分，同樣也存在性別差異，男性與熱毒寧注射劑及其成分和皮膚關聯規則的支持度、置信度和提升度都略高于女性（規則24與26比較，規則25與27比較，規則28與30比較），進一步印證了熱毒寧注射液ADR發生中可能存在的性別差異，值得繼續探究。

3 討論

通過以上對蘇州地區2016—2018年不良反應數據的關聯規則挖掘結果證實，中藥注射劑ADR的發生并不是由單一因素引起的，而是多個因素互相作用的結果，但通過關聯規則挖掘能夠從定量的、直觀的規則上對中藥注射劑臨床應用中的ADR成因及發生規律進行探究。

本文還特別加入了中藥注射劑成分進行關聯分析，結果顯示，成分的引入，能夠幫助我們更加清晰的揭示ADR發生的規律，為關聯分析提供較好的補充。

在單因素的關聯中，與ADR表現類型相關的規則顯示，熱毒寧注射液容易引起皮膚ADR，而注射液成分的關聯結果則顯示，熱毒寧的主要成分中，聚山梨酯對皮膚ADR的關聯較弱，而青蒿、金銀花、梔子這3種成分與皮膚ADR的關聯較強，說明熱毒寧注射液中，引起皮膚ADR的更可能為青蒿、金銀花、梔子這3種成分。與ADR發生時間相關的規則中，熱毒寧注射液和醒腦靜注射液都易在30 min內引起ADR。前者成分中，青蒿和梔子容易在30 min內引起ADR，而金銀花和聚山梨酯對30 min內的ADR時間影響較弱，說明0～30 min內的ADR更可能為青蒿和梔子引起的。與ADR的發生年齡相關的規則中，熱毒寧注射液引起的ADR主要集中在0～19歲，其主要成分中，青蒿、金銀花、梔子引起的ADR患者年齡集中在0～19歲，而聚山梨酯成分與0～19歲之間的關聯雖然支持度很高但是提升度較小，提示成分中可能為青蒿、金銀花、梔子這三種成分易引發0～19歲患者的ADR發生。最后與患者性別相關的規則顯示，參麥注射液容易導致女性發生ADR，該注射液成分中，紅參、麥冬成分容易導致女性發生ADR，而聚山梨酯與女性ADR的關聯同樣也較弱，提示在探究參麥注射液與女性ADR發生的關聯機制過程中，應優先關注紅參和麥冬這兩種成分。

在多因素的關聯中，中藥注射劑成分的引入，同樣幫助我們發現了一些值得繼續探究的現象。首先是不同中藥注射劑中相同成分的疊加可以提升規則的可信度。由于參麥注射液和生脈注射液同樣含有紅參和麥冬，使得紅參、麥冬、聚山梨酯且女性的支持度、置信度和提升度（表3規則13）都要大于參麥注射液且女性與40～59歲的（表3規則12），說明兩種注射液都出現了類似的關聯，提升了這一規則的可信度。其次是不同規則中出現類似的趨勢，有助于趨勢之間的相互印證。在與0～19歲年齡段相關的關聯規則中，同為熱毒寧注射液及其成分的不同組合，男性的支持度、置信度和提升度都要略高于女性；同時在與ADR癥狀為皮膚相關的關聯規則中，男性與熱毒寧注射劑及其成分和皮膚關聯規則的支持度、置信度和提升度同樣都略高于女性，這兩組數據相互印證，都提示了熱毒寧注射液及其成分可能存在性別差異，值得我們繼續探究。

綜上所述，本文通過關聯分析方法對中藥注射劑的不良反應數據進行了挖掘，通過統計學的方法定量的直觀的找到了與ADR發生相關的強關聯因素，而中藥注射劑成分的引入有助于找出不同中藥注射劑背后的共性成分與各因素之間的關聯關系，能夠更好的為中藥注射劑的臨床用藥安全提供參考。但考慮到ADR報告系統的局限性，如報告數量有限，部分報告不完整、不準確等問題可能會影響到分析結果，但是相信隨著ADR制度的完善與健全，記錄的數據量和完整性不斷增加，有效性不斷增強，所得分析結果也將會更加全面可信，對臨床合理用藥將起到重要的指導作用。