免疫治療妊娠合并急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病

谷亞偉 張利霞 梁雪梅 趙嵐 范宏光 王利軍

1南開大學附屬第四中心醫院神經內科（天津300140）；2南開大學附屬胸科醫院超聲科（天津300222）

急性炎性脫髓鞘性多發神經根神經病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP）是一類由免疫損傷介導的急性、炎癥性、周圍神經病［1］，病因及其發病機制機理目前尚未充分闡明，妊娠是AIDP的誘因之一。因妊娠型AIDP 發病率極其低下，故靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）和血漿置換（plasma exchange，PE）的治療安全性和有效性尚未見系統性報道。本文通過回顧性分析45 例妊娠合并AIDP的患者資料，旨在評價免疫治療妊娠合并AIDP的安全性和有效性，以達到為臨床提供有益參考的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年8月至2018年1月在南開大學附屬第四中心醫院神經內科和婦產科住院的妊娠合并AIDP的患者作為研究對象，患者診斷均符合2010 版《中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南》的診斷標準［2］。納入標準：（1）妊娠患者在入院前2 周內發病；（2）有明確的周圍神經損傷的癥狀和體征；（3）神經電生理檢查和/或腦脊液檢測支持AIDP 診斷；（4）IVIg 組患者簽署了IVIg 治療知情同意書并且接受了IVIg 治療；（5）PE 組患者簽署了PE 治療知情同意書并且接受了PE 治療。排除標準：（1）模擬周圍神經損傷的系統性疾病，如維生素B12 缺乏或貧血等；（2）既往罹患慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病；（3）因IVIg 不耐受更換為PE 治療者；（4）因PE 治療不耐受更換為IVIg治療者；（5）觀測指標不齊；（6）隨訪資料缺失。

1.2 神經電生理檢查選取患者癥狀側正中神經和脛神經進行F 波潛伏期和F 波出現率檢查，選取患者癥狀側正中神經、尺神經、脛神經和腓總神經進行運動神經傳導速度及遠端潛伏期檢查。AIDP的神經電生理診斷標準：（1）至少有一根神經F 波潛伏期較較我院參考值延長20%以上或出現率下降；（2）至少有一根運動神經傳導速度較我院參考值減慢20%以上；（3）所檢運動神經至少有一根遠端潛伏期較我院經年齡校正的正常參考值延長25%以上。

1.3 實驗室檢測及檢查檢測肝、腎功能了解有無肝、腎功能受損，檢測血常規了解有無急性機體感染或妊娠貧血。頭核磁檢查除外急性腦卒中、腦占位及多發硬化等顱腦器質性病變。肝臟超聲了解有無肝硬化等肝臟疾患，心臟超聲除外先天性心臟病和妊娠合并心功能不全。心電圖檢查了解有無心房纖顫或病竇綜合征等心律失常。患者在發病7 d 后完善神經電生理檢查，在發病10 d 后完善腦脊液常規及生化檢測。

1.4 治療方案及評價標準確診妊娠合并AIDP的患者，醫師向患者及患者直系家屬充分交代IVIg 治療和PE 治療的適應癥、禁忌癥、潛在收益和風險，治療費用和可能并發癥，患者及患者直系家屬知情、理解并簽署相關治療同意書。患者入組遵循自愿、隨機原則，分別定義為IVIg 組和PE組。入組患者在神經營養及營養支持等對癥治療的基礎上，分別接受免疫治療。IVIg 治療的方案為（1）靜脈注射免疫球蛋白，劑量為0.4 g/（kg·d），連用5 d；（2）患者病情平穩后，后續進行神經系統功能康復訓練，PE 治療方案為（1）選取肘正中靜脈為置管通道；（2）置換新鮮冰凍血漿；（3）每次置換量為50 mL/kg，隔日1 次，2 周內最多置換5 次。采用Hughes 評分評價患者的日常生活能力［3］。以英國醫學研究理事會（the UK Medical Research Council，MRC）6 級測定法評價患者的肢體肌力［4］。依據治療效果分為5 級，患者接受免疫治療后Hughes 評分降低1 分或MRC 評分升高1 分為治療顯效；Hughes 評分降低2 分或MRC 評分升高2 分為治療好轉；Hughes 評分降低3 分或MRC 評分升高至4 分為基本治愈；Hughes 評分降低4 或MRC評分升高至5 分為臨床治愈，治療顯效、好轉、基本治愈和臨床治愈歸類為治療有效。患者評分持續1 周無改善或病情惡化及死亡為治療無效。依據患者就診時MRC 評分定義患者的病情嚴重分級，1 ～2 分為輕型，3 ～4 分為中型，5 分或MRC 低于5 分但患者伴有呼吸費力和/或吞咽困難為重型。

1.5 資料收集記錄患者的年齡，體質量，前驅感染史，發病時間，首發癥狀，就診時的Hughes 評分，MRC 評分和病情嚴重分級。記錄患者IVIg 和PE的療效和并發癥，母嬰結局，匯總資料并進行分析。

1.6 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件包進行統計分析。正態分布的計量資料采用（）表示，偏態分布的計量資料采用M（Q1，Q3）表示，計數資料以頻數表示。兩組患者的治療時間，腦脊液計量指標和神經電生理計量指標的比較采用t檢驗，IVIg 和PE的計數資料和神經電生理計數指標的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者的一般資料共納入患者45 例，IVIg 組25 例，PE 組20 例。IVIg 組和PE 組患者就診時的Hughes 評分分別為2（1，3）和3（2，3），差異無統計學意義（Z=-0.094，P=0.925），兩組MRC評分分別為（3.6 ± 0.7）和（3.7 ± 0.6），差異無統計學意義（t=-0.197，P=0.844）。見表1。

2.2 腦脊液及神經電生理資料IVIg 組和PE組腦脊液相關指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。PE 組正中神經F 波潛伏期和尺神經遠端潛伏期較IVIg 組略延長（P＜0.05）；尺神經運動神經傳導速度和脛神經遠端潛伏期比較中，IVIg 組均較PE 組有所延長（P＜0.05）。見表2。

表1 IVIg 組和PE 組患者的臨床資料Tab.1 Clinical data of IVIg group and PE group

2.3 兩組患者的臨床特點依據兩組患者首發癥狀的出現的類型和頻次進行分類、劃序，分別為肢體無力、感覺障礙、自主神經功能障礙和顱神經損害，出現頻次分別為88.9%（40/45），66.7%（30/45），48.9%（22/45）和20.0%（9/45）。肢體無力均是兩組患者臨床癥狀和體征的核心，其中以四肢遠端無力起病多見，占比46.7%（21/45）。感覺異常也較為常見，其中以肢體無力伴麻木多見，占比55.6%（25/45）；但少部分患者可僅以肢體麻木起病，占比11.1%（5/45）。超1/3 患者起病時可伴有自主神經功能障礙，以心律失常多見，占比24.4%（11/45），心律失常中又以竇性心動過速為主要表現形式，出現率為13.3%（6/45）。少數患者可出現顱神經損害，以呼吸困難多見，占比15.6%（7/45）。

2.4 免疫治療的短期療效IVIg 組和PE 組治療有效率分別為84.0%（21/25）和85.0%（17/20），機械通氣率分別為12.0%（3/25）和15.0%（3/20），病死率分別為4.0%（1/25）和5.0%（1/20），總體對比差異無統計學意義（P＞0.05）。IVIg 組治療的顯效時間較PE組短暫（P＜0.05），兩組治療的好轉時間、基本治愈時間和臨床治愈時間接近（P＞0.05）。見表3。

表2 IVIg 組和PE 組腦脊液及神經電生理檢測資料Tab.2 Cerebrospinal fluid and neuroelectrophysiological test of IVIg group and PE group

表3 IVIg 治療和PE 治療短期療效比較Tab.3 Immunotherapy of IVIg group and PE group ±s

表3 IVIg 治療和PE 治療短期療效比較Tab.3 Immunotherapy of IVIg group and PE group ±s

項目顯效時間（d）好轉時間（d）基本治愈時間（d）臨床治愈時間（d）治療無效（例）機械通氣（例）死亡（例）IVIg 組（n=25）5.0±1.0 9.5±1.3 14.1±1.8 22.7±4.7 431 PE 組（n=20）7.1±3.4 10.0±1.6 17.1±2.8 22.4±6.9 331 t/Z 值-2.825-1.111-3.875 0.136-0.091-0.291-0.160 P 值0.010 0.603 0.071 0.159 0.928 0.771 0.873

2.5 免疫治療的并發癥IVIg 最常見的并發癥是蕁麻疹、一過性發熱和頭痛。PE 組最常見的并發癥是低鈣血癥和電解質紊亂。見表4。

2.6 母嬰的住院管理IVIg 組先行流產、先行引產及急診剖腹產各1 例。PE 組先行引產治療3 例。

2.7 母嬰隨訪隨訪37 例妊娠患者，足月分娩為34 例（順產32 例，剖腹產2 例），早產為3 例。嬰幼兒隨訪1年，無失聰、失明、腦積水及先心病的發生。5 例治療無效患者隨訪，IVIg 組3 例患者、PE 組1 例患者于出院1 個月后治愈，PE 組1 例患者于出院后2 個月治愈。43 例患者隨訪1年無AIDP復發。

表4 IVIg 治療和PE 治療并發癥對比Tab.4 Complications of IVIg group and PE group 例

3 討論

AIDP 是一種免疫活性細胞介導的，補體、細胞因子或/和抗體參與的一種自身免疫性周圍神經病［5］，也是吉蘭-巴雷綜合征（GBS）最常見的亞型，主要損害多數脊神經根和周圍神經，也可累及腦神經。妊娠期母嬰新陳代謝旺盛，妊娠導致母體體液免疫和細胞免疫功能失衡［6］等，可能是引發妊娠女性成為GBS 受累人群的原因。

妊娠患者本身和家庭對妊娠期間的身體不適關注度較高，絕大多數妊娠型GBS 患者在疾病早期即到醫院接受診療，但早期患者的神經電生理檢查和腦脊液檢測可無陽性結果，此時患者的臨床癥狀和規范的神經系統查體便成為診斷妊娠型AIDP的關鍵。本研究顯示，妊娠患者AIDP的首發癥狀或伴隨癥狀共計4 類，肢體無力仍是妊娠AIDP的核心癥狀，多數患者可伴有感覺障礙。妊娠AIDP 患者應警惕自主神經功能障礙和顱神經損害，當妊娠伴有貧血、低蛋白血癥或甲狀腺功能減退時，可以出現肢體水腫；當以胸悶、心悸等癥狀就診時臨床可誤診為妊娠合并心臟病；而當以呼吸困難、喘息等癥狀就診時，臨床可誤診為妊娠合并上呼吸道感染或妊娠合并肺部感染。

AIDP 作為一種自身免疫性疾病［7］，其治療主要分為兩類，第一是基礎治療，如營養支持和神經營養治療，第二是免疫治療，常采用IVIg 或PE。IVIg 因操作相對簡便、易于管理且可門診進行，目前已經成為AIDP 治療的首選，但免疫球蛋白價格昂貴，部分患者可出現過敏性休克和多形紅斑等嚴重不良事件，且先天性IgA 缺乏者禁用［8］，因此PE 也成為部分AIDP 患者不可替代的治療選擇。本研究顯示，IVIg 組和PE 組治療的病死率均低于歐美10%的孕產婦病死率［9］，提示IVIg 和PE 治療并沒有額外增加妊娠患者醫源性死亡的幾率。患者在接受IVIg 和PE 治療期間內均無溶血、急性腎功能衰竭等惡性并發癥的發生，隨訪母嬰均體健，提示IVIg 和PE 治療妊娠AIDP 總體安全［10］。

PE 治療的副作用常見為過敏反應，電解質紊亂、低鈣血癥、感染和血流動力學紊亂等。IVIg的副作用較少且輕微，主要有蕁麻疹、頭痛、發熱及關節疼痛等［11］。本研究中，PE 組低鈣血癥和電解質紊亂發生率高于IVIg 組，這同PE 治療的特性相關，治療中掌握好血漿分離速度及血漿輸入的速度，防止枸櫞酸鹽輸入過快可降低這兩種并發癥的發生率。在臨床實踐中，IVIg 較PE 操作簡便，孕婦可接受程度高、耐受性較好且易于推廣，成為我院近年妊娠合并AIDP的首選治療，僅在妊娠患者IVIg 高度過敏時才考慮PE 替代治療。IVIg 作為異體蛋白進入母嬰體內是否會造成胎兒不適，PE 治療中的異體血漿成分是否會影響胎兒發育，目前未見報道。本研究隨訪38 位嬰幼兒均無先心病、無腦畸形等嬰兒，提示IVIg 和PE 治療可能對胎兒的生長發育無致畸作用，也進一步提示IVIg 和PE 治療妊娠合并AIDP 總體安全。

綜上，IVIg 治療和PE 治療可以應用于妊娠合并AIDP 患者，總體上安全、有效，但有一定的治療并發癥和母嬰病死率。本研究樣本量偏小且受到地域限制，某些結論可能尋在偏倚，需今后擴大樣本量進行補充和修正。