右美托咪定在腹腔鏡結直腸癌手術后鎮痛及恢復中應用的研究進展

曾爽 黎夢媛 陳春

[摘要]結直腸癌是目前國內三大最常見的癌癥類型之一，手術治療仍然是結直腸癌最有效的治療方式。隨著腔鏡器械的不斷發展和手術技術的不斷提高，腹腔鏡微創手術因其具有創傷小、恢復快等優點，已被廣泛應用于結直腸癌切除術中。但術后的疼痛及相關并發癥的發生仍然影響著患者的術后康復。右美托咪定作為一種高度選擇性的α2受體激動劑，已在結直腸癌手術圍術期得到廣泛應用并獲益。本文就右美托咪定在結直腸癌手術后鎮痛及術后恢復中的應用研究作一綜述。

[關鍵詞]右美托咪定;腹腔鏡;結直腸癌切除術;術后鎮痛及恢復

[中圖分類號] R614? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）6（a）-0020-04

[Abstract] Colorectal cancer is currently one of the three most common types of cancer in China， and surgical treatment is still the most effective treatment for colorectal cancer. With the continuous development of endoscopic instruments and surgical techniques， laparoscopic minimally invasive surgery has been widely used in colorectal cancer resection because of its advantages of small trauma and rapid recovery. However， postoperative pain and related complications still affect the postoperative recovery of these patients. As a highly selective α2 agonist， Dexmedetomidine has been widely used and beneficial in the perioperative period of colorectal cancer surgery. This article reviews the application of Dexmedetomidine in postoperative analgesia and postoperative recovery of colorectal cancer.

[Key words] Dexmedetomidine; Laparoscopy; Colorectal cancer resection; Postoperative analgesia and recovery

目前，癌癥仍是全世界人類死亡的主要原因。結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是第三大最常見的癌癥類型，占所有病例的10%[1]。隨著腹腔鏡技術的發展和成熟，其在結直腸癌根治術中的應用也日益廣泛，且具有損傷小、住院時間短和恢復快等優點[2]。

然而，許多患者在術后仍經歷疼痛、焦慮、失眠，并出現手術及麻醉相關并發癥，延緩了患者麻醉、術后的恢復。右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）作為一種高度選擇性的α2受體激動劑，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、鎮痛、抑制交感反應等作用[3]，已被廣泛應用于CRC手術的圍術期，但關于DEX在腹腔鏡下CRC切除術（laparoscopic resection of colorectal cancer，LRC）后鎮痛及恢復中的應用的文獻相對較少。現就DEX在該方面的應用作一綜述，以期為DEX在臨床上的應用提供參考。

圍術期的疼痛管理包括術前、術中和術后的干預措施，旨在減少或消除出院前的術后疼痛[4]。術后疼痛可影響患者的早期活動，引起肺部和循環并發癥，因延遲腸蠕動而影響腸功能恢復，加重焦慮，并引起躁狂、失眠和幻覺，甚至導致認知功能障礙，特別是在老年患者。當治療不當時，疼痛也會引起心動過速、免疫抑制、兒茶酚胺增加[5]。有效的疼痛緩解有助于LRC患者的早期活動，減少術后疼痛引起的應激反應和器官功能障礙，是術后康復的先決條件[6]。

鎮痛藥物的理想特性是其能提供安全有效的鎮痛而且副作用最小，多模式疼痛管理（APS）是最優選擇[7]。目前臨床上常用的術后鎮痛方式有：術后超聲引導下腹橫平面（TAP）阻滯、患者自控鎮痛（PCIA）等。

1 DEX在術后鎮痛中的應用

1.1 DEX在TAP鎮痛中的應用

雖然LRC與傳統的開腹手術相比，具有創傷小的優點，但在腹腔鏡下游離完直腸系膜后仍需在腹部行縱行切口，做結腸直腸吻合術，這一創傷必然導致患者術后的切口疼痛，并影響術后康復。

超聲引導下的雙側TAP阻滯可為腹部手術后的切口痛提供充分的鎮痛，減少靜脈鎮痛藥用量，降低術后惡心嘔吐（PONV）評分，提高康復質量[8]。LRC作為腹部手術的一種，術后的TAP阻滯同樣適用于此類手術。Mishra等[9]的一項腹部手術的研究表明，TAP阻滯和手術切口局麻藥浸潤相比，最初均能提供明顯的術后切口鎮痛，而TAP阻滯作用時間更長，但TAP阻滯所致的感覺障礙在24 h后可完全消失[10]。

為了延長感覺阻滯的時間，各種聯合用藥方案已被研究并應用于臨床。最近，DEX被報道與局部麻醉藥聯合用于腹部手術后的TAP阻滯可以增強TAP的麻醉效果[8]。Mishra等[7]在開放性下腹部手術患者的研究中，實驗組將0.5 μg/kg的DEX溶于2 ml生理鹽水中并加入到20 ml 0.2%羅哌卡因中行TAP阻滯，結果顯示，羅哌卡因聯合DEX組術后疼痛評分明顯低于單純羅哌卡因組。另一項對LRC術后的TAP阻滯研究中發現，在0.33%羅哌卡因的局麻藥中加入1 μg/kg的DEX可延長鎮痛時間，減輕鎮痛需求，降低視覺模擬疼痛評分（VAS）[11]。

DEX可能通過幾種機制增強了TAP阻滯的鎮痛效果。首先，激活α2-腎上腺素受體的2A和2C亞型，導致脊髓去甲腎上腺素能下行途徑的激活或突觸前神經節點的脊髓交感神經流出減少，抑制釋放C纖維遞質，增加突觸后角神經元的超極化[12]，增加了整個TAP的鎮痛效果并延長了鎮痛時間;其次，DEX可使藍斑中可興奮細胞超極化，引起的鎮靜作用減輕了患者術后焦慮和緊張的情緒，從而促進了術后的康復[13]。

1.2 DEX在術后PCIA中的應用

適當的疼痛緩解有助于LRC患者的早期活動，減少術后疼痛引起的應激反應和器官功能障礙，是術后康復的先決條件。

阿片類藥物，特別是以嗎啡為基礎的PCIA中，廣泛用于LRC術后的疼痛控制。為了對抗諸如惡心、嘔吐、瘙癢等副作用，人們一直在尋找新的藥物，或者更多關于聯合用藥的信息[14]。

臨床研究表明[15]，術前、術中或術后靜脈輸注DEX可減少PCIA術后阿片類藥物的消耗，提高PCIA的鎮痛效能，證實了DEX作為聯合用藥的鎮痛增強作用。Gao等[16]的一項多中心臨床研究中，實驗組使用舒芬太尼100 μg聯合DEX 200 μg的PCIA方案，結果顯示，DEX用于LRC術后的PCIA能減少舒芬太尼的消耗量、PCIA按壓次數和鎮痛泵的有效按壓次數，其結果與相關文獻[15，17]報道的一致，即與對照組相比，實驗組惡心嘔吐的發生率明顯降低，這可能與舒芬太尼的劑量減少有關。另一項研究表明，在LRC的術后PCIA中，加用DEX增加了患者術后首次要求鎮痛時間，并減少了術后首個24 h內嗎啡的總消耗量[18]。此外，在各種內科和外科患者中，DEX已被證明能降低惡心和嘔吐發生率，改善情緒并加速患者康復[19]。

此外，Xin等[20]采用0.04 μg/（kg·h）的DEX聯合0.02 μg/（kg·h）的舒芬太尼的方案對LRC患者實施術后PCIA，結果顯示，與對照組相比，此方案能顯著改善患者恢復質量量表（QoR）的疼痛評分維度，而且術后VAS疼痛評分也較低。Cheng等[5]的對照試驗中，評估了59例接受DEX聯合用藥的PCIA的LRC患者，結果顯示，術后疼痛評分與對照組相比顯著降低。然而，在另外一項隨機調查研究中顯示，術后PICA中加用DEX對接受腹部手術的患者的疼痛評分無顯著影響[21]。還有一項臨床研究顯示，加用了DEX的PCIA，LRC術后PCIA嗎啡消耗量減少而疼痛評分并未降低[22]，造成這一不同結果的原因，可能歸咎于各自研究的樣本量及混雜因素的不同，這就需要進一步行大樣本多中心的臨床研究來探討DEX對術后疼痛評分的影響。

DEX對接受LRC患者的內臟和皮膚疼痛均有鎮痛作用，但兩者的機制不同，來自內臟的傷害性輸入機制可能不同于皮膚傷害性輸入，這不僅是因為中樞神經系統輸入的來源不同，也因為受體水平在類型、位置和功能機制方面可能存在差異[23]。DEX對皮膚和內臟疼痛的這一鎮痛作用，可以通過納洛酮預處理逆轉，表明其鎮痛機制可能通過阿片系統相互作用產生[23]。研究表明，α2受體激動劑在大鼠內臟痛的結直腸擴張模型中具有鎮痛作用，減少了與有害內臟刺激相關的內臟和自主心血管反應，并增加疼痛相關反應的閾值壓力[24]。全身給予α2受體激動劑起到的內臟痛的鎮痛機制，可能是由脊髓水平的作用所產生。

2 DEX對術后恢復的影響

增強手術后康復（ERAS）的概念是用來強調在圍術期采取綜合措施以加速患者的術后早期康復。EARS程序可以降低術后并發癥發生率，降低住院費用，增加患者滿意度[25]。研究表明，DEX在普通外科各種手術中的使用有助于患者術后早期恢復[26]。

焦慮是影響接受LRC患者術后恢復的主要原因之一，為了促進患者康復，術后應注意生理和心理應激治療。在Xin等[20]的研究中，DEX對接受LRC患者的術后情緒狀態有良好的影響（根據情緒QoR-15維度評估）。改善情緒狀態可通過DEX對中樞神經系統的影響而引起。DEX具有抗炎作用，可能有助于改善情緒狀態[27]，此外，DEX的鎮痛作用也有助于緩解焦慮。有研究表明[28]，小劑量DEX輸注能產生可逆鎮靜，輕度鎮痛，減少此類患者惡心、嘔吐的發生等不良反應的作用。

腹腔鏡手術具有創傷小、恢復快等優點，然而在腹腔鏡手術中使用的氣腹也會損害腸功能，這與術后的高死亡率有關[29]。術中氣腹對腸功能的損害可能與腹腔高壓引起的氧化應激、腸黏膜缺血、缺氧有關[29]。手術過程中血壓和心率的變化也會加重腸缺血再灌注（I-R）損傷。在腹腔鏡手術中，腸功能受損主要表現為胃腸道傳輸延遲和腸道蠕動受阻，并伴有消化道細菌過度生長[30]。相關研究表明，血漿中血清二胺氧化酶（DAO）的活性是衡量腸I-R損傷的標志物[31]。與DAO一樣，腸型的腸道脂肪酸結合蛋白（I-FABP）被證明是小腸疾病缺血的敏感標志物[32]。因此，DAO和I-FABP水平可反映腸缺血再灌注損傷的程度。Chen等[30]的研究表明，DEX在LRC圍術期的應用能顯著降低患者術后DAO和I-FABP的表達，提示DEX可能對腸黏膜屏障功能有利。然而，需要進一步研究DEX在胃腸道功能中的作用機制。

對于已提倡的針對患者的個體化、多模式鎮痛方式，DEX被認為是一種有前景的藥物選擇，這對于接受LRC患者的EARS方案可能特別重要，其中疼痛和阿片類藥物消耗的減少可降低胃腸道的不良反應發生率，加快腸功能恢復，縮短住院時間[33]。在Cheung等[34]的研究中，用DEX鎮靜的患者有早期排氣或排便;其次，已有研究表明，DEX具有抗炎作用，并且可以潛在地減輕腹腔鏡手術應激或胃腸功能障礙引起的炎癥;再次，術后減少了鎮痛藥（如阿片類藥物等）的使用，可以相應減少藥物相關的副作用（如抑制腸平滑肌和動力等，這可能會延遲胃腸功能的恢復）[4]。

綜上所述，在LRC術后將DEX加入到包含阿片類藥物的術后鎮痛方案中，顯著提高了接受LRC患者的術后QoR評分和腸道功能的恢復，同時能降低靜息時的疼痛評分及術后惡心嘔吐的發生率。此外，患者對早期康復過程的滿意度得分較高，疼痛控制較好。Xin等[20]建議使用DEX作為LRC術后PCIA的重要輔助手段，以改善以患者為中心的QoR。

3小結

目前，DEX已廣泛用于臨床手術的圍術期，其在LRC的應用已表現出對患者術后康復的積極作用，包括在保證合適的靜息鎮痛評分的前提下減少術后鎮痛藥物的用量，從而在增強鎮痛作用的同時，降低術后惡心嘔吐的發生率，并促進了腸道功能的恢復，整體提高了以患者為中心的QoR。

但是，DEX仍有待于更多的前瞻性大樣本、多中心隨機對照研究以進一步指導其在LRC的臨床應用。隨著研究的不斷深入，DEX在LRC圍術期的應用將會有更廣闊的臨床應用前景。

[參考文獻]

[1]Siegel R，Desantis C，Jemal A.Colorectal cancer statistics，2014[J].CA Cancer J Clin，2014，64（2）：104-117.

[2]Van der Voort M，Heijnsdijk EA，Gouma DJ.Bowel injury as a complication of laparoscopy[J].Br J Surg，2004，91（10）：1253-1258.

[3]Ebert TJ，Hall JE，Barney JA，et al.The effects of increasing plasma concentrations of Dexmedetomidine in humans[J].Anesthesiology，2000，93（7）：382-394.

[4]Nadeau MH，Saraswat A，Vasko A，et al.Bupivacaine versus liposomal bupivacaine for postoperative pain control after augmentation mammaplasty：a prospective，randomized，double-blind trial[J].Aesthet Surg J，2015，36（2）：47-52.

[5]Cheng M，Shi J，Gao T，et al.The addition of Dexmedetomidine to analgesia for patients after abdominal operations：a prospective randomized clinical trial[J].World J Surg，2017， 41（1）：39-46.

[6]Carli F，Kehlet H，Baldini G，et al.Evidence basis for regional anesthesia in multidisciplinary fast-track surgical care pathways[J].Reg Anesth Pain Med，2011，36（1）：63-72.

[7]Mishra M，Mishra SP，Singh SP.Ultrasound-guided transversus abdominis plane block：what are the benefts of adding Dexmedetomidine to ropivacaine？[J]Saudi J Anaesth，2017，11（1）：58-61.

[8]Ding W，Li W，Zeng X，et al.Effect of adding Dexmedetomidine to ropivacaine on ultrasound-guided dual transversus abdominis plane block after gastrectomy[J].J Gastrointest Surg，2017，21（6）：936-946.

[9]Mishra M，Mishra SP，Singh SP.Transversus abdominis plane block versus wound infiltration of local anesthesia for post operative analgesia[J].J Med Sci Clin Res，2016，4（6）：9916-9922.

[10]McDonnell JG，O′Donnell BD，Farrell T，et al.Transversus abdominis plane block：a cadaveric and radiological evaluation[J].Reg Anesth Pain Med，2007，32（5）：399-404.

[11]Rai P，Singh D，Singh SK，et al.Effect of addition of dexmedetomidine to ropivacaine in transversus abdominis plane block on postoperative pain in lower segment caesarean section：a randomized controlled trial[J].J Dent Med Sci，2016，15（2）：122-125.

[12]She YJ，Zhang ZY，Song XR.Caudal Dexmedetomidine decreases the required concentration of Levobupivacaine for caudal block in paediatric patients：a randomized trial[J].Paediatr Anesth，2013，23（12）：1205-1212.

[13]Xu M，Wei H，Kontinen VK，et al.The dissociation of sedative from spinal antinociceptive effects following administration of a novel alpha-2-adrenoceptor agonist，MPV-2426，in the locus coeruleus in the rat[J].Acta Anaesthesiol Scand，2000，44（6）：648-655.

[14]Ge DJ，Qi B，Tang G，et al.Intraoperative Dexmedetomidine promotes postoperative analgesia and recovery in patients after abdominal colectomy：a CONSORT-prospective，randomized，controlled clinical trial[J].Medicine（Baltimore），2015，94（43）：e1727.

[15]Ren C，Chi M，Zhang Y，et al.Dexmedetomidine in postoperative analgesia in patients undergoing hysterectomy[J].Medicine（Baltimore），2015，94（32）：e1348.

[16]Gao Y，Deng X，Yuan H，et al.Patient-controlled intravenous analgesia with combination of Dexmedetomidine and Sufentanil on patients after abdominal operation：a prospective，randomized，controlled，blinded，multicenter clinical study[J].Clin J Pain，2018，34（2）：155-161.

[17]Peng K，Liu HY，Wu SR，et al.Effects of combining Dexmedetomidine and Opioids for postoperative intravenous patient controlled analgesia：a systematic review and meta-analysis[J].Clin J Pain，2015，31（12）：1097-1104.

[18]Fan W，Yang H，Sun Y.Comparison of the pro-postoperative analgesia of intraoperative dexmedetomidine with and without loading dose following general anesthesia：a prospective，randomized，controlled clinical trial[J].Medicine （Baltimore），2017，96（7）：e6106.

[19]Ge DJ，Qi B，Tang G，et al.Intraoperative Dexmedetomidine promotes postoperative analgesia and recovery in patients after abdominal hysterectomy：a double-blind，randomized clinical trial[J].Sci Rep，2016，6（3）：21 514.

[20]Xin J，Zhang Y，Zhou L，et al.Effect of Dexmedetomidine infusion for intravenous patient-controlled analgesia on the quality of recovery after laparotomy surgery[J].Oncotarget，2017，8（59）：100 371-100 383.

[21]Gomez-Vazquez ME，Hernandez-Salazar E，Hernandez-Jimenez A，et al.Clinical analgesic efficacy and side effects of dexmedetomidine in the early postoperative period after arthroscopic knee surgery[J].J Clin Anesth，2007，19（8）：576-582.

[22]Chan AK，Cheung CW，Chong YK.Alpha-2 agonists in acute pain management[J].Expert Opin Pharmacother，2010， 11（17）：2849-2868.

[23]Ulger F，Bozkurt A，Bilge SS，et al.The antinociceptive effects of intravenous Dexmedetomidine in colorectal distension-induced visceral pain in rats：the role of opioid receptors[J].Anesth Analg，2009，109（2）：616-622.

[24]Brusberg M，Ravnefjord A，Lindgreen M，et al.Oral clonidine inhibits visceral pain-related viscerosomatic and cardiovascular responses to colorectal distension in rats[J].Eur J Pharmacol，2008，591（2）：243-251.

[25]Gustafsson UO，Scott MJ，Schwenk W，et al.Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery：Enhanced Recovery After Surgery （ERAS） Society recommendations[J].Clin Nutr，2012，31（6）：783-800.

[26]Dang X，Hu W，Yang Z，et al.Dexmedetomidine plus sufentanil for pediatric flexible bronchoscopy：a retrospective clinical trial[J].Oncotarget，2017，8（25）：41 256-41 264.

[27]Ueki M，Kawasaki T，Habe K，et al.The effects of Dexmedetomidine on inflammatory mediators after cardiopulmonary bypass[J].Anaesthesia，2014，69（7）：693-700.

[28]Chakrabarti D，Kamath S，Madhusudan Reddy KR，et al.Effect of adjunctive Dexmedetomidine on anesthesia and analgesia requirement and recovery characteristics during bispectral index-guided anesthesia for cerebello-pontine angle surgeries： A randomized clinical trial[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2018， 34（4）：496-502.

[29]Leng Y，Zhang K，Fan J，et al.Effect of acute，slightly increased intra-abdominal pressure on intestinal permeability and oxidative stress in a rat model[J].PLoS One，2014，9（10）：e109350.

[30]Chen C，Huang P，Lai L，et al.Dexmedetomidine improves gastrointestinal motility after laparoscopic resection of colorectal cancer：a randomized clinical trial[J].Medicine（Baltimore），2016，95（29）：e4295.

[31]Rose SG，Thompson JS，Spanta AD，et al.The effect of intestinal autotransplantation on serum diamine oxidase activity[J].J Surg Res，1991，50（3）：223-227.

[32]Cronk DR，Houseworth TP，Cuadrado DG，et al.Intestinal fatty acid binding protein（I-FABP） for the detection of strangulated mechanical small bowel obstruction[J].Curr Surg，2006，63（5）：322-325.

[33]Morris C，Gold S.Enhanced recovery programmes;coming to a hospital near you！[J].Anaesthesia，2011，66（10）：864-868.

[34]Cheung CW，Qiu Q，Ying AC，et al.The effects of intra-operative Dexmedetomidine on postoperative pain，side-effects and recovery in colorectal surgery[J].Anaesthesia，2014，69（11）：1214-1221.

（收稿日期：2018-12-19? 本文編輯：任秀蘭）