低分子肝素輔助治療復發性流產的臨床效果及對免疫功能、激素水平的影響

林志金 楊秀珍 張炯蘭

[摘要]目的 探討低分子肝素輔助傳統安胎法治療復發性流產患者的臨床效果及對其免疫功能、激素水平的影響。方法 選取我院2016年2月～2017年3月收治的204例復發性流產患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為對照組（102例）與研究組（102例）。對照組采用傳統安胎法治療，研究組在對照組的基礎上采用低分子肝素輔助治療。比較兩組患者的妊娠結局、血清雌二醇（E2）、絨毛膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）、白細胞介素-4（IL-4）、γ-干擾素（IFN-γ）、IFN-γ/IL-4水平以及不良反應發生情況。結果 研究組的保胎成功率為88.24%，高于對照組的59.80%，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組干預后的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。研究組干預后的IL-4、HCG、P、E2水平高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 復發性流產采用傳統安胎法聯合低分子肝素治療可顯著提高保胎成功率，能夠改善機體激素水平與免疫功能，并且不良反應發生率較低。

[關鍵詞]低分子肝素;復發性流產;免疫功能;激素

[中圖分類號] R714.21? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）6（a）-0145-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effects of Low Molecular Weight Heparin combined with traditional placenta therapy in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion and its influence on immune function and hormone levels. Methods A total of 204 patients with recurrent spontaneous abortion who admitted to our hospital from February 2016 to March 2017 were selected as the research objects. According to the random number table method， the patients were divided into the control group （102 cases） and the study group （102 cases）. The control group was treated with traditional placenta therapy， while the study group was treated with Low Molecular Weight Heparin as adjuvant therapy on the basis of the control group. Pregnancy outcomes， the level of serum estradiol （E2）， human chorionic gonadotropin （HCG）， progesterone （P）， interleukin-4 （IL-4）， interferon-γ （IFN-γ）， IFN-gamma/IL-4 and adverse reactions were compared between the two groups. Results The success rate of fetal protection in the study group was 88.24%， which was higher than that in the control group （59.80%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The level of IFN-γ and IFN-γ/IL-4 in the study group after intervention were lower than those in the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of IL-4， HCG， P， and E2 in the study group after intervention were higher than those in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion Recurrent abortion with traditional placenta therapy combined with Low Molecular Weight Heparin treatment can significantly improve the success rate of fetal protection， improve the body hormone level and immune function， and the incidence of adverse reactions is low.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin; Recurrent abortion; Immune function; Hormone

復發性流產是指在妊娠28周前≥2次的流產現象，大部分患者可以查到明確的病因，但部分患者找不到確切病因[1]。復發性流產給患者及患者家屬帶來較大的精神負擔，因此需要采取有效的治療措施提高保胎率[2]。傳統安胎法治療復發性流產效果并不理想，有研究報道，低分子肝素在復發性流產治療中具有很好的臨床效果[3]。本研究旨在探討低分子肝素輔助傳統安胎法治療復發性流產患者的效果，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2016年2月～2017年3月我院收治的204例復發性流產患者，按照隨機數字表法分為對照組與研究組，各102例。對照組中，年齡為26～40歲，平均（31.54±3.92）歲;流產次數2～6次，平均（3.58±0.12）次;孕齡6～15周，平均（12.25±2.17）周。研究組中，年齡為25～39歲，平均（31.47±3.46）歲;流產次數2～5次，平均（3.34±0.82）次;孕齡8～16周，平均（12.58±2.52）周。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①既往連續發生≥2次自然流產;②婦科內分泌檢查正常，婦科和B超檢查子宮及附件均正常;③無家族遺傳史;④配偶精液常規檢查無異常;⑤經過患者家屬的知情和同意;⑥經過醫院醫學倫理委員會認可。排除標準：①伴有內分泌異常疾病;②既往存在靜脈栓塞史或動脈栓塞史;③合并抗磷脂綜合征;④對本研究藥物存在禁忌證。

1.2方法

對照組患者一旦確診妊娠即開始常規應用黃體酮（河南科倫藥業有限公司，國藥準字 H41025127）（20 mg肌內注射，每日1次）、絨毛膜促性腺激素（HCG）（馬鞍山豐原制藥有限公司，國藥準字 H34023585）（2000 IU肌內注射，每日1次）、維生素E（海南海神同洲制藥有限公司，國藥準字 H20063681）（0.1 g，每日3次）、葉酸（北京斯利安藥業有限公司，國藥準字 H10970079）（0.4 mg每日1次）、阿司匹林片（江蘇平光制藥有限責任公司，國藥準字 H32026317）（25 mg，每日1次）。患者需臥床休息，給予心理輔導治療，禁性生活，至孕10周停止肌內注射藥物。若有先兆流產者可延長使用黃體酮至12周。對中晚孕期有先兆流產或先兆早產癥狀者應用抑制宮縮保胎治療至34周。研究組患者在對照組基礎上加用小劑量低分子肝素治療，低分子肝素（那屈肝素鈣）[葛蘭素史克（天津）有限公司，國藥準字 J20130168）4100 IU皮下注射，每日2次，從確診妊娠即開始使用，至孕12～14周。

1.3療效判斷標準及觀察指標

兩組患者均隨訪18個月，觀察并記錄兩組患者的妊娠結局（流產、早產死亡、早產存活、足月產）。干預前后清晨抽取患者靜脈血5 ml，離心分離血清后采用日立全自動生化分析儀7600檢測血清雌二醇（E2）、人絨膜促性腺激素（HCG）、孕酮（P）含量。選用全自動酶聯免疫分析儀，應用酶聯免疫吸附法檢測血清白細胞介素-4（IL-4）和γ-干擾素（IFN-γ）水平[4]。觀察兩組患者的不良反應發生情況（牙齦出血、淤斑、胃腸道反應、血小板減少）。

1.4統計方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者妊娠結局結果的比較

2.2兩組患者干預前后免疫功能指標與激素相關指標水平的比較

兩組患者干預前的免疫功能指標與激素相關指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。干預后兩組的IL-4、HCG、P、E2水平均顯著高于干預前，IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平均顯著低于干預前;且研究組的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于對照組，IL-4、HCG、P、E2水平高于對照組（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患者不良反應發生情況的比較

3討論

復發性流產病因較為復發，有研究報道，復發性流產患者有血小板聚集度增高的現象，一般認為患者體內凝血、纖溶系統出現異常，形成血栓，導致胎盤血流灌注降低，阻斷胚胎營養供給，進而造成流產現象[5]。

臨床中常采用阿司匹林+黃體酮+葉酸+維生素E+HCG進行保胎治療，阿司匹林能夠化生四烯酸代謝產物環氧酶抑制劑，抑制血栓形成，糾正患者體內凝血、纖溶系統紊亂狀態，但單獨使用阿司匹林改善效果并不明顯[6];低分子肝素鈣是臨床上常用的抗凝藥物，具有快速和持續的抗血栓形成作用[7]，相較于阿司匹林而言，其凝血功能和抗血栓作用更強，不僅可以改善血液高凝狀態，降低血液黏滯度，還可以促進滋養細胞增殖和胎盤的形成[8]。

本研究中，研究組給予傳統安胎法聯合低分子肝素治療，結果顯示，研究組的保胎成功率、HCG、P、E2水平高于對照組。分析原因可能是因為P、E2均由卵巢產生，其水平的高低可保證受精卵是否能夠成功著床與發育[9]，但復發性流產患者由于其滋養層出現萎縮退化，引起P、E2水平較低[10]。低分子肝素可促進滋養細胞的分化和入侵以及胎盤形成，進而保證受精卵成功著床與發育[11]。有研究顯示，IFN-γ細胞因子是由Th1型細胞分泌，可阻止滋養層細胞生產及胚胎發育[12]。IL-4等細胞因子可促進B細胞的增殖，通過抑制Th1型細胞因子產生來發揮免疫耐受作用，對胎兒生長和胚胎發育具有積極作用[13]。正常機體狀態下，Th1/Th2比值維持動態平衡。如果Th1/Th2比值失衡，則可能出現流產[14]。本研究結果顯示，研究組的IFN-γ、IFN-γ/IL-4水平低于對照組，IL-4水平高于對照組，提示低分子肝素輔助治療復發性流產可抑制腫瘤細胞因子，減輕組織損傷，發揮免疫調節作用，改善機體免疫狀態[15]，從而促進胎兒生長和胚胎發育。

通過觀察兩組患者的不良反應情況，發現傳統安胎法聯合低分子肝素治療不增加不良反應發生率，提示其臨床應用具有一定的安全性。但本研究仍存在局限性，沒有動態分析對激素水平與免疫功能的影響，因此需要進一步進行研究分析。

綜上所述，復發性流產采用傳統安胎法聯合低分子肝素治療可顯著提高保胎成功率，能夠改善機體激素水平與免疫功能，并且不良反應發生率較低。

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（收稿日期：2019-01-29? 本文編輯：祁海文）