阿托伐他汀輔助手術治療慢性硬膜下血腫臨床療效的Meta分析

秦曉雅，萬力源，趙曉平，范小璇，王凱，楊永鋒，馬思田，王歡

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經外科常見病、多發病，約占全部顱內血腫的10%，其好發于老年男性。據統計，CSDH年發病率約為13.5/10萬人［1］，而隨著我國人口老齡化進程加劇，其發病率呈現逐年上升趨勢。手術是治療CSDH的首選方案，目前臨床常用的術式包括鉆孔引流術、微創穿刺術等，均可有效緩解患者臨床癥狀，但術后患者復發率及并發癥發生率較高，因此CSDH患者的手術治療仍面臨挑戰［2］。近年來歐美等國家采用糖皮質激素治療CSDH，但糖皮質激素不良反應較大，在臨床應用受限。有研究表明，阿托伐他汀輔助治療CSDH能有效提高患者臨床療效且無嚴重不良反應，此外其還在促進血管生成及減輕炎性反應等方面具有重要作用［3］。本研究采用Meta分析方法評價了阿托伐他汀輔助手術治療CSDH的臨床療效，旨在為阿托伐他汀治療CSDH提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網（CNKI）、維普網及萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索時間為2009年3月—2019年3月。中文檢索詞：慢性硬膜下血腫，阿托伐他汀，手術，治療；英文檢索詞：chronic subdural hematoma，CSDH，atorvastatin，surgical operation，treatment。由兩名評價員獨立篩選并獲取文獻全文，并手動檢索相關參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 文獻納入標準 （1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）、回顧性研究及隊列研究；（2）研究對象：符合《神經外科學》［4］中的CSDH診斷標準，并經影像學檢查、結合臨床癥狀及體征確診為CSDH，年齡＞18歲，性別、種族不限；（3）干預措施：對照組患者單純采用手術治療，阿托伐他汀組患者于術后口服阿托伐他汀20 mg/d；（4）結局指標：有效率、治療后日常生活自理能力（ADL）評分、治療后血腫量及術后并發癥發生率、復發率。納入文獻中的有效判定標準共有3種，判定標準一：治療兩個月后CT檢查結果顯示血腫量減少≥50%為有效；判定標準二：治療兩個月后CT檢查結果顯示血腫量減少≥30%為有效；判定標準三：治療兩個月后患者臨床癥狀明顯改善或消失，腦組織恢復良好，硬膜下血腫大部分消除、僅殘留少量積液為有效。血腫量的評估參照多田氏法計算公式，血腫量=л/6×長（mm）×寬（mm）×層面。術后并發癥主要包括肝腎功能異常、顱內積氣積液、顱內感染等。

1.2.2 文獻排除標準 （1）動物實驗、綜述、個案報道等；（2）對照組和/或阿托伐他汀組總例數＜10；（3）阿托伐他汀組患者口服除阿托伐他汀之外的其他西藥或中藥；（4）數據前后矛盾、缺少重要結局指標的文獻；（5）重復文獻；（6）無法獲取全文的文獻。

1.3 數據提取及文獻質量評價 由兩名評價員獨立閱讀全文、提取數據并交叉核對，如遇分歧則由第三方根據具體情況進行裁定，提取的主要內容包括第一作者、發表年份、例數、性別、年齡及結局指標。采用Cochrane協作網偏倚風險評估工具評估文獻偏倚風險。RCT采用Jadad量表進行文獻質量評價，以Jadad量表評分＞4判定為高質量文獻；回顧性研究及隊列研究采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）進行文獻質量評價，以NOS評分≥7分判定為高質量文獻。

1.4 統計學方法 采用RavMan 5.3軟件進行Meta分析，計數資料以RR作為效應指標，計量資料以MD作為效應指標，區間估計采用95%CI。各文獻間統計學異質性分析采用I2檢驗，P＞0.10且I2＜50%提示各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；P≤0.10且I2≥50%則提示各文獻間有統計學異質性，需分析異質性來源，必要時采用敏感性分析以分析結果穩定性，無臨床異質性則采用隨機效應模型進行Meta分析。繪制倒漏斗圖以評價發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果 初步檢索相關文獻34 034篇，根據文獻納入與排除標準最終納入13篇文獻［5-17］，其中中文文獻11篇、英文文獻2篇，共包括1 246例患者。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

2.2 偏倚風險評估結果 3篇文獻［8，11-12］僅提及隨機但未描述具體隨機分組方法，4 篇文獻［5，9，14，16］根據干預措施進行分組，故存在高風險選擇偏倚或選擇偏倚不確定；所有研究未提及方案分配隱藏，故為不確定風險；所有研究未對患者及主要研究人員施盲，但對結局指標測量人員施盲，結果判斷和測量不受影響，為低偏倚風險。3篇文獻［8，10-11］中主要結局指標的評價具有一定主觀性，故為高偏倚風險；所有研究數據報告完整性良好，其他偏倚來源信息不全而難以判斷偏倚風險，見圖2。13篇文獻中NOS評分5分2篇［9，16］，6分 2 篇［6，14］，7 分 1 篇［5］；Jadad 量表評分 2 分 2 篇［11-12］，3 分 1 篇［10］，4 分 5 篇［7-8，13，15，17］。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 8篇文獻［5，7-12，14］報道了有效率，各文獻間有統計學異質性（I2=74%，P=0.000 3），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，阿托伐他汀組患者有效率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.87，95%CI（0.78，0.96），P=0.007〕。根據有效判定標準不同進行亞組分析，結果顯示，阿托伐他汀組患者有效率（判定標準二）高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者有效率（判定標準一、判定標準三）比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見圖3）。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the involved literatures

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖2 納入研究的偏倚風險評估結果Figure 2 Assessment result for risk of bias of the enrolled studies

2.3.2 治療后ADL評分 7篇文獻［7-8，10-13，15］報道了治療后ADL評分，各文獻間有統計學異質性（I2=97%，P＜0.000 01），異質性可能來源于量表評估的主觀性，采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，阿托伐他汀組患者治療后ADL評分高于對照組，差異有統計學意義〔MD=10.14，95%CI（4.71，15.58），P=0.000 3，見圖4〕。

2.3.3 治療后血腫量 3篇文獻［12-13，17］報道了治療后血腫量，各文獻間有統計學異質性（I2=87%，P=0.000 6），采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，阿托伐他汀組患者治療后血腫量少于對照組，差異有統計學意義〔MD=-6.42，95%CI（-9.87，-2.98），P=0.000 3，見圖5〕。

2.3.4 術后并發癥發生率 7 篇文獻［6，8，10-12，14-15］報道了術后并發癥發生率，各文獻間有統計學異質性（I2=66%，P=0.007），異質性來源于并發癥類型不同，采用隨機效應模型進行Meta分析；結果顯示，阿托伐他汀組患者術后并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.42，95%CI（0.21，0.84），P=0.01，見圖6〕。

2.3.5 術后復發率 10篇文獻［6，8-12，14-17］報道了術后復發率，各文獻間無統計學異質性（I2=0，P=0.78），采用固定效應模型進行Meta分析；結果顯示，阿托伐他汀組患者術后復發率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.16，95%CI（0.09，0.28），P＜0.000 01，見圖 7〕。

圖3 對照組和阿托伐他汀組患者有效率比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of effective rate between control group and atorvastatin group

圖4 對照組和阿托伐他汀組患者治療后ADL評分比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of ADL score after treatment between control group and atorvastatin group

圖5 對照組和阿托伐他汀組患者治療后血腫量比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of hematoma volume after treatment between control group and atorvastatin group

圖6 對照組和阿托伐他汀組患者術后并發癥發生率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of incidence of postoperative complications between control group and atorvastatin group

圖7 對照組和阿托伐他汀組患者術后復發率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of postoperative recurrence rate between control group and atorvastatin group

2.3.6 發表偏倚 繪制報道術后復發率發表偏倚的倒漏斗圖，結果顯示，分布于直線兩側的散點不對稱，提示可能存在發表偏倚，見圖8。

圖8 報道術后復發率文獻發表偏倚的倒漏斗圖Figure 8 Inverted funnel plot for publication bias of literatures reported postoperative recurrence rate

3 討論

目前，對于有明顯臨床癥狀、血腫量較大的CSDH患者，手術是最佳治療方案，但手術治療后老年CSDH患者復發風險較高。對于無癥狀且血腫量較少的CSDH患者，口服類固醇、氨甲環酸雖具有一定治療效果，但糖皮質激素的不良反應較大，而氨甲環酸可能增加血栓栓塞事件發生風險。有小型回顧性研究結果表明，甘露醇治療CSDH效果較好，但其不能長期維持治療［3］。有研究表明，阿托伐他汀治療CSDH效果確切且安全性較高［17］。

在CSDH患者的臨床治療過程中，阿托伐他汀不僅可作為手術輔助治療藥物，還可用于血腫量較少、癥狀較輕或拒絕手術的CSDH患者。WANG等［18］研究結果顯示，23例保守治療的CSDH患者采用阿托伐他汀治療3個月后，17例血腫完全消失、5例血腫量減少（73.99±11.17）%。XU等［5］進行的一項回顧性研究結果顯示，7例門診保守治療的CSDH患者口服阿托伐他汀1個月后血腫量從（20.83±4.49）ml減少至（11.40±4.46）ml，6個月后血腫均完全消失。JIANG等［19］進行的一項隨機安慰劑對照雙盲Ⅱ期試驗結果顯示，與安慰劑組患者相比，阿托伐他汀組患者保守治療8周后血腫量平均減少12.55 ml，神經功能明顯改善。QIU等［20］進行的系統評價結果顯示，阿托伐他汀治療有凝血功能障礙的CSDH患者同樣有效。上述研究表明，阿托伐他汀無論作為手術輔助治療藥物還是保守治療藥物均能有效減少血腫量、改善神經功能。近期研究表明，CSDH的病理學基礎可能與局部炎性反應和新生血管異常形成有關［21］。阿托伐他汀作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，可減輕血腫外膜局部炎性反應、促進外膜形成結構及功能健全的新生血管，進而對CSDH產生一定治療作用。JIANG等［19］研究結果顯示，阿托伐他汀治療老年（＞65歲）及血腫量較大（＞30 ml）的CSDH患者更有效。

本Meta分析結果顯示，阿托伐他汀組患者有效率高于對照組，提示與單純手術治療相比，阿托伐他汀輔助手術治療能有效提高CSDH患者有效率；但根據有效判定標準不同進行亞組分析結果顯示，兩組患者有效率（判定標準二）間無統計學差異，分析原因可能與有效判定標準二以血腫量減少≥30%為依據，而有效判定標準一和判定標準三更嚴格有關。本Meta分析結果還顯示，阿托伐他汀組患者治療后ADL評分高于對照組，治療后血腫量少于對照組，術后并發癥發生率、復發率低于對照組，提示與單純手術治療相比，阿托伐他汀輔助手術治療能更有效地改善CSDH患者ADL、促進血腫吸收，降低術后并發癥發生率及復發率。

現有文獻證據表明，與單純手術治療相比，阿托伐他汀輔助手術治療能有效提高CSDH患者ADL，改善患者ADL，促進血腫吸收，降低術后并發癥發生率及復發率。但本Meta分析尚存在以下局限：（1）結局指標的判定標準不統一，可能影響Meta分析結果的可靠性；（2）納入研究的質量普遍較低；（3）納入的外文文獻較少，本Meta分析結果是否適用于外國人群尚不清楚；（4）納入的文獻數量較少，證據尚不充足。因此，阿托伐他汀輔助手術治療CSDH的臨床療效仍需更多大型多中心RCT進一步證實。