同型半胱氨酸、血尿酸水平與腔隙性腦梗死的關(guān)系研究

暴茜茜，鄭連紅，楊群玲

腔隙性腦梗死指腦深部小穿通動脈閉塞導(dǎo)致腦組織缺血壞死，其梗死灶直徑＜1.5～2.0 cm，占缺血性卒中的25%［1-2］。由于腔隙性腦梗死臨床癥狀輕，短期預(yù)后較好，人們常不予以重視，但有研究證實，腔隙性腦梗死可能是導(dǎo)致卒中或癡呆的危險因素之一［3］。同型半胱氨酸（Hcy）已被證實是卒中的獨立危險因素，血漿Hcy升高5 μmol/L，卒中風(fēng)險增加59%；血漿Hcy降低3 μmol/L，卒中風(fēng)險降低24%［4］，分析其可能與Hcy可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、改變止血過程等有關(guān)［5］。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)改變，高尿酸血癥患者數(shù)量越來越多，KIM等［6］系統(tǒng)性回顧并采用Meta分析方法分析卒中和高尿酸血癥的關(guān)系，結(jié)果顯示，高尿酸血癥患者卒中發(fā)生率（相對風(fēng)險為1.41）和病死率（相對風(fēng)險為1.26）風(fēng)險均高于尿酸（UA）正常人群，對已知卒中危險因素進(jìn)行調(diào)整后，高尿酸血癥與卒中仍相關(guān)。既往關(guān)于Hcy、血尿酸（SUA）與大動脈腦梗死關(guān)系的研究報道較多，但二者與穿通小動脈所致腔隙性腦梗死的關(guān)系研究報道較少，本研究旨在探討Hcy、SUA水平與腔隙性腦梗死的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月—2018年6月于河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腔隙性腦梗死患者312例作為試驗組，均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》［7］中腔隙性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）由高血壓及動脈粥樣硬化導(dǎo)致的急性或亞急性起病；（2）無意識障礙；（3）經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）檢查明確診斷；（4）臨床神經(jīng)癥狀較輕。選取同期住院且顱腦MRI檢查結(jié)果正常的患者（臨床表現(xiàn)包括頭暈、頭痛、認(rèn)知功能減退或肢體感覺運動異常）88例作為對照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種原因?qū)е碌哪X栓塞、腦出血者；（2）腦炎、腦淀粉樣變、顱內(nèi)占位病變等者；（3）嚴(yán)重心臟病，如急性心肌梗死、惡性心律失常、心臟瓣膜病等者；（4）嚴(yán)重肝腎疾病如肝硬化、肝癌、腎病綜合征、腎功能不全等者；（5）嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、炎性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等者；（6）甲狀腺功能障礙、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)者；（7）病歷資料不全者。本研究經(jīng)河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo) 比較兩組患者一般資料及實驗室檢查指標(biāo)，其中一般資料包括年齡、性別、吸煙史（既往吸煙＞3支/d，持續(xù)1年以上［8］）、飲酒史（每周至少飲白酒1次，飲酒量＞50 ml/周，持續(xù)半年以上［9］）、高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史；實驗室檢查指標(biāo)包括總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、脂蛋白a〔Lp（a）〕、載脂蛋白A（Apo-A）、載脂蛋白B（Apo-B）、纖維蛋白原（FIB）、Hcy、SUA。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料分析采用χ2檢驗；分析腔隙性腦梗死影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制ROC曲線評價Hcy、SUA對腔隙性腦梗死的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及實驗室檢查指標(biāo) 試驗組患者年齡大于對照組，有高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史者所占比例及TC、LDL-C、Lp（a）、Hcy、SUA水平高于對照組，HDL-C水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者性別，有吸煙史、飲酒史者所占比例及TG、Apo-A、Apo-B、FIB水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 影響因素分析 以腔隙性腦梗死為因變量，以表1中有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)為自變量（變量賦值見表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、高血壓病史及Lp（a）、Hcy、SUA水平是腔隙性腦梗死的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

2.3 診斷價值 繪制ROC曲線顯示，Hcy診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.705〔95%CI（0.642，0.769）〕，最佳截斷值為8.93 μmol/L，靈敏度為93.3%，特異度為39.8%，Youden指數(shù)為0.330；SUA診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.718〔95%CI（0.659，0.777）〕，最佳截斷值為251 μmol/L，靈敏度為74.7%，特異度為60.2%，Youden指數(shù)為0.349，見圖1。

表1 兩組患者一般資料及實驗室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general information and laboratory examination results between the two groups

表2 變量賦值Table 2 Variable assignment

表3 腔隙性腦梗死影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of lacunar infarction

圖1 Hcy、SUA水平診斷腔隙性腦梗死的ROC曲線Figure 1 ROC curve for Hcy and SUA in diagnosing lacunar infarction

3 討論

近年來隨著影像學(xué)發(fā)展及廣泛應(yīng)用，腔隙性腦梗死檢出率極大提高，但因其臨床癥狀一般較輕微甚至無癥狀，預(yù)后也比其他類型卒中好，故難以引起患者重視。目前一些研究顯示，腔隙性腦梗死遠(yuǎn)期預(yù)后并不樂觀，且會增加癡呆發(fā)生風(fēng)險［10］。2008年世界第六屆卒中大會上提出，無癥狀卒中是臨床卒中的5倍，并且對人的思維、情緒和人格產(chǎn)生一定影響［11］。

Hcy自1932年被發(fā)現(xiàn)以來一直被很多學(xué)者研究，其化學(xué)性質(zhì)與半胱氨酸相似，故稱為Hcy。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，是甲硫氨酸脫甲基化產(chǎn)生的氨基酸，富含動物蛋白。Hcy主要以四種不同形式存在于血漿中，其中約1%以游離硫醇的形式循環(huán)，70%～80%與血漿蛋白分離結(jié)合［12］。有研究表明，高同型半胱氨酸血癥與心腦血管疾病及其并發(fā)癥（如心臟病和卒中）存在明顯的相關(guān)性，可能是高同型半胱氨酸血癥導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低血管靈活性，改變止血過程［13-14］。研究表明，Hcy是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一，且高同型半胱氨酸與小動脈病變關(guān)系密切［15］。也有研究表明，高同型半胱氨酸血癥可能與不同類型卒中有不同關(guān)聯(lián)［16］，但關(guān)于Hcy和不同類型卒中之間異質(zhì)性仍無結(jié)論。NAM等［17］通過對2006—2013年于首爾國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院體檢的1 578名受試者研究顯示，高同型半胱氨酸與腦小血管病的發(fā)展呈劑量依賴關(guān)系。TSENG等［18］研究結(jié)果顯示，Hcy輕微升高也能增加腦微血管病變的嚴(yán)重程度。FENG等［19］對324名非卒中患者研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與腦小血管病變的相關(guān)性高于大血管疾病，但王桂紅等［20］通過對行數(shù)字減影血管造影（DSA）的276例缺血性腦卒中患者研究發(fā)現(xiàn)，血Hcy是顱腦大血管粥樣硬化性病變獨立且強烈的危險因素。對于上述研究差異可能是與研究中選取患者的種族異質(zhì)性及研究側(cè)重于卒中亞型有關(guān)，主要是卒中亞型是由梗死面積和風(fēng)險因素結(jié)合血管評估和其他臨床信息確定的，并不能真實反映潛在的血管疾病，尤其是對于同時患有高血壓動脈粥樣硬化相關(guān)小血管疾病和動脈粥樣硬化相關(guān)大血管疾病的患者［21］。

本研究結(jié)果顯示，試驗組患者Hcy水平高于對照組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Hcy為腔隙性腦梗死的獨立影響因素；繪制ROC曲線顯示，Hcy診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.705，最佳截斷值為8.93 μmol/L，靈敏度為93.3%，特異度為39.8%，Youden指數(shù)為0.330；提示Hcy水平是腔隙性腦梗死的危險因素，且其對腔隙性腦梗死有一定診斷價值，與李海華［22］、胡俊賢等［23］研究結(jié)果一致。有研究表明，飲酒、吸煙及大量飲用咖啡、茶、軟飲料等不良生活習(xí)慣均會造成Hcy水平升高［24］，故應(yīng)養(yǎng)成健康的生活飲食習(xí)慣，多食用新鮮蔬菜、水果等。亦有研究表明，合理補充葉酸、B族維生素會使Hcy水平降低，從而降低缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險［25］。一項對5 522名心臟病受試者隨機采用B族維生素和葉酸及安慰劑治療并隨訪5年的研究發(fā)現(xiàn)，補充B族維生素和葉酸的受試者缺血性卒中發(fā)病率較使用安慰劑的受試者低［26］，與JI等［27］研究結(jié)果一致。但最新的一篇關(guān)于高同型半胱氨酸與心腦血管疾病風(fēng)險的Meta結(jié)果分析顯示，目前仍沒有足夠證據(jù)支持干預(yù)高水平Hcy能降低心腦血管疾病發(fā)病率的假設(shè)，因此暫不建議常規(guī)應(yīng)用葉酸及B族維生素來預(yù)防腦卒中［28］。本研究結(jié)果顯示，Hcy診斷腔隙性腦梗死的最佳臨界值為8.93 μmol/L，因此將Hcy水平控制在一個穩(wěn)定范圍內(nèi)對減少腔隙性腦梗死的發(fā)生具有重要臨床意義。

尿酸氧化酶活性損失致使SUA無法在體內(nèi)分解，成為嘌呤代謝的終產(chǎn)物，在腎臟中可濾過大部分并被重新吸收到體內(nèi)，僅6%～10%排出體外［29］。近年關(guān)于SUA與腦梗死的關(guān)系存在較大爭議。有研究表明，高水平SUA是腦梗死的危險因素之一，主要是其可直接破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，也可通過促進(jìn)低密度脂蛋白（LDL）過氧化而增加氧自由基，從而介導(dǎo)炎性反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)膜和平滑肌增生，最終加速動脈粥樣硬化形成。但也有研究認(rèn)為，SUA屬于內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，作為一種抗氧化劑可清除體內(nèi)氧自由基、阻斷硝基化進(jìn)程，從而保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞［30］。本研究結(jié)果顯示，試驗組患者SUA高于對照組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，SUA是腔隙性腦梗死的獨立影響因素；繪制ROC曲線顯示，SUA診斷腔隙性腦梗死的曲線下面積為0.718，最佳截斷值為251 μmol/L，靈敏度為74.7%，特異度為60.2%，Youden指數(shù)為0.349；提示SUA是腔隙性腦梗死的危險因素，且其對腔隙性腦梗死具有一定診斷價值。HEO等［31］招募1 577名受試者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，SUA水平升高可能是腔隙性腦梗死的危險因素，且SUA水平可能是潛在腔隙性腦梗死或發(fā)生卒中的生物學(xué)標(biāo)志物，尤其是女性。但由于本研究是橫截面研究，無法確定因果關(guān)系，雖然大多數(shù)潛在的混雜因素得到控制，但仍有一些潛在疾病及藥物可能對結(jié)論產(chǎn)生影響。

綜上所述，Hcy、SUA水平是腔隙性腦梗死的獨立影響因素，且二者對腔隙性腦梗死均有一定診斷價值；但本研究樣本量較小且為單中心研究，存在一定選擇偏倚，結(jié)果結(jié)論仍需擴大樣本量、聯(lián)合多中心研究進(jìn)一步證實。