氨酚氫可酮聯合神經阻滯治療帶狀皰疹急性期疼痛的療效觀察

張 宇 馬民玉

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

帶狀皰疹(Herpes Zoster，HZ)是由體內處于感染潛伏狀態的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)被再激活，而引起的累及皮膚和神經的疾病，主要表現為局部皮疹、水皰和嚴重的神經痛[1-2]。流行病學顯示，65歲以上歐洲人群中HZ年發病率為(10～14)/1 000[3]。HZ的終生發病率為20%～30%，85歲及以上者則高達50%[4]。HZ常規臨床治療主要以抗病毒、抗炎止痛為主，采用神經阻滯治療HZ也成為近年來的熱點。神經阻滯能有效作用于受侵犯的神經局部，通過改善局部循環，減少神經周圍炎癥反應，有效緩解神經痛；帶狀皰疹發生后，病變皮疹區神經性疼痛超過3個月定義為帶狀皰疹后神經痛(post herpetic neuralgia，PHN)[5]，全球成人帶狀皰疹后神經痛的發病率在5%左右，50歲及以上年齡組發病率25%～50%[6]。有效的治療手段能顯著降低急性期帶狀皰疹后神經痛[7-8]。氨酚氫可酮是含重酒石酸二氫可待因酮和對乙酰氨基酚雙重成分的新型復方即釋片，可產生一種高于單一藥物及雙倍劑量的疊加鎮痛作用，多用于控制術后急性疼痛或慢性疼痛急性發作[9]。但目前尚缺乏其用于治療HZ的文獻報道。本研究通過觀察氨酚氫可酮聯合神經阻滯治療HZ的療效，為HZ治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1．1一般資料選取2016-07—2018-07鄭州大學第一附屬醫院治療的HZ急性期發作的患者61例。按照隨機數字法分為2組：常規治療+神經阻滯組(對照組)、常規治療+神經阻滯組+氨酚氫可酮組(實驗組)。納入標準：(1)HZ急性期疼痛且病程在10 d內患者；(2)年齡≥18歲。排除標準：(1)伴嚴重器官、系統疾病，如糖尿病、高血壓者；(2)精神疾病史，不合作者；(3)對本研究中相關藥物及其成分過敏、不能耐受神經阻滯者；(4)頭面部皰疹者。本研究獲得鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準同意，所有納入患者均簽署知情同意書。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

1．2治療方法對照組為常規治療+神經阻滯治療，實驗組為常規治療+神經阻滯+氨酚氫可酮藥物治療。(1)給予對照組患者常規治療[抗病毒藥物，阿糖腺苷針(大同五洲通制藥有限責任公司生產，國藥準字H20084023)8～10 mg/kg靜滴，1次/d，治療10 d；營養神經藥物，神經妥樂平注射液(日本臟器制藥株式會社生產，進口藥品批準文號S20140085)7.2 NU靜滴，1次/d，甲鈷胺注射液(揚子江藥業集團有限公司生產，國藥準字H20058993)0.5 mg，每天1次靜注，治療10 d；神經痛藥物，加巴噴丁(江蘇恩華藥業股份有限公司生產，國藥準字H20051068)300 mg口服，起始小劑量服用，根據個體情況逐漸加至治療劑量900～2 700 mg/d，連服4周；疼痛難忍時加曲馬多緩釋片(萌蒂(中國)制藥有限公司生產，國藥準字H19980214)50～100 mg，q12h]+神經阻滯治療[根據皮膚受累區域確定受損神經節段，軀干部位帶狀皰疹行肋間神經和椎旁神經阻滯，上肢行頸椎旁神經或臂叢神經阻滯，下肢行腰骶椎旁神經阻滯。神經阻滯注射用藥：首次神經阻滯注射使用激素：0.25%羅哌卡因(AstraZeneca AB生產，進口藥品注冊證號H20140763)+5 mg地塞米松(吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司生產，國藥準字H22022888)配成20 mL混懸溶液，第2次開始更換用藥：0.25%羅哌卡因+0.5 mg甲鈷胺注射液配成20 mL溶液，1次/3～4d，治療3～5次]；(1)實驗組患者則給予常規治療+神經阻滯+氨酚氫可酮藥物治療[5 mg重酒石酸二氫可待因酮+500 mg對乙氨基酚(國藥集團工業股份有限公司生產，國藥準字H20123139)，首次服用1片，q6～8h，24 h內不超過5片，服用10 d]。

1．3評估指標

1．3．1 治療前后VAS評分：記錄患者治療前、治療后3 d、7 d、14 d及28 d VAS評分(0分為無痛；1～3分輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛)。

1．3．2 治療前后AIS評分：記錄患者治療前、治療后3 d、7 d、14 d及28 d AIS評分(<4分無睡眠障礙，4～6分可疑失眠，>6分失眠)。

1．3．3 醫用紅外熱像掃描皮膚溫差(△dT)：患者入室后暴露皰疹區域，保持情緒穩定，在室溫下休息15 min后開始掃描。掃描部位正對紅外熱像采集鏡頭3 m左右。測量并記錄皰疹部位側與正常側的皮膚溫差記為△T1，治療結束后掃描同一部位側與正常測的溫差并記為△T2，△T1與△T2的差值△dT。

1．3．4 治療相關不良反應：觀察記錄治療期間患者是否出現頭暈、嗜睡、惡心嘔吐、便秘等。

1．3．5 PHN發生率：記錄治療后PHN發病率(出院3個月后仍出現病變部位持續疼痛或疼痛好轉后再次復發的情況即可診斷為PHN)。

表1 2組臨床資料比較

2 結果

2．12組治療前后VAS評分比較2組患者治療前VAS評分未見明顯差異(P>0.05)。與治療前相比，2組患者治療后3 d、7 d、14 d 和28 d VAS均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)；與對照組相比，實驗組治療后3 d、7 d、14 d VAS評分更低，差異有統計學意義(P<0.05)，2組患者治療后28 d VAS對比未見明顯差異(P>0.05)。見表2。

2．22組治療前后AIS評分比較2組患者治療前AIS評分未見明顯差異(P>0.05)。與治療前相比，2組患者治療后3 d、7 d、14 d 和28 d AIS評分均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。實驗組治療后3 d、7 d、14 d AIS評分均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，2組患者治療后28 d AIS評分對比未見明顯差異(P>0.05)。見表3。

2．32組治療前后皮膚溫差變化2組患者治療前皮膚溫差未見明顯差異(P>0.05)；與治療前△T1相比，2組患者治療后紅外熱像掃描后皮膚溫差△T2明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。實驗組治療前后溫差值△dT大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2．42組不良反應比較2組患者治療期間，頭暈、嗜睡及便秘等不良反應發生率無顯著差異(P>0.05)。見表5。

2．52組PHN發生率比較2組患者出院3個月后回訪，對照組2例出現PHN，實驗組1例出現PHN，2組PHN發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 2組治療前后VAS評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表3 2組治療前后AIS評分比較分)

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表4 2組治療前后皮膚溫差變化比較

注：與治療前比較，aP<0.05，與對照組比較，bP<0.05

表5 2組不良反應發生情況比較 [n(%)]

3 討論

流行病學調查顯示，隨著現代人精神心理壓力的增大、人口增長和社會老齡化的發生，帶狀皰疹和帶狀皰疹后神經痛(PHN)的發病率大幅度上升。帶狀皰疹的發病率與年齡和免疫狀態密切相關，其中老年患者、免疫低下或危重病人更易發生[10]。PHN的發病機制尚未完全明了，研究認為主要與感覺神經脫髓鞘以及瘢痕形成有關，其發病病程較長，疼痛癥狀頑固[11]。臨床對于帶狀皰疹疼痛的相關研究主要致力于降低PHN的發生率，減輕患者疼痛。有效的帶狀皰疹急性期治療和干預對于縮短病程、降低PHN發生率有重要意義。當機體免疫力低下時，處于潛伏感染的VZV可在受累的脊髓背根神經節及外周感覺神經中被再次激活，并沿神經分布區域擴散，引起細胞免疫應答，從而造成神經炎癥反應，破壞神經功能[12]。VZV侵及皮膚之前，受累神經分布區域即可出現感覺異常表現，如灼熱痛、刺痛或瘙癢等。當VZV侵入真皮及表皮組織，相應皮區隨之出現皮疹，并形成囊泡[13]。皮疹發作后數天或數周內受累神經分布區域即可感知強烈的神經性疼痛，嚴重影響患者生活質量[14]。規范的抗病毒治療為臨床治療HZ的關鍵環節[15]。阿昔洛韋、泛昔洛韋等抗病毒藥物是臨床治療HZ的關鍵藥物。其可通過抑制病毒DNA聚合酶，從而干擾病毒DNA合成[16]。多項隨機對照研究發現，口服阿昔洛韋(800 mg，5次/d，連續7 d)，泛昔洛韋(500 mg，q8h，連續7 d)和伐昔洛韋(1 g，3次/d，連續7 d)可減輕急性疼痛及帶狀皰疹患者慢性疼痛[17]。但服用抗病毒藥物期間，也常伴隨惡心、嘔吐、腹瀉和頭痛等相關不良反應。此外，膦甲酸鈉及溴夫定等新型抗病毒藥物近來也越來越廣泛應用于臨床[18]。

VZV感染擴散可誘發相應節段神經急性炎癥反應，引起一側皮膚神經病理性疼痛，臨床常聯合多種方法來治療皰疹急性期疼痛[19]。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、中樞性鎮痛藥及阿片類藥物可用于輕重度疼痛的患者，NSAIDs可通過減少前列腺素E的合成和釋放，減輕外周神經炎癥，但其止痛效果較弱[20-21]。曲馬多為常用的中樞性止痛藥，具有阿片類和非阿片類止痛作用，在脊髓水平可通過抑制去甲腎上腺素的再攝取，減少5-HT釋放，從而發揮中樞性鎮痛效應[22-23]。而嗎啡及羥考酮等強效阿片類藥物則主要用于緩解重度HZ急性期疼痛。氨酚氫可酮為一種新型復方即釋片，口服生物利用度高[24]。可選擇性結合并激活腦內μ受體，通過腺苷酸環化酶調節突觸傳遞，從而發揮中樞神經鎮痛作用[25]。既有利于降低阿片藥物成癮性，又能夠減少非甾體抗炎藥胃腸道不良反應。

HZ急性期神經痛因神經破壞常伴有異常的神經放電，間斷性或持續性疼痛常嚴重影響患者生活質量[26-27]。臨床上通常聯合使用抗癲癇類藥物、三環類抗抑郁藥(TCAs)等[28]。普瑞巴林和加巴噴丁是臨床上有代表性的抗癲癇藥，可以抑制受損神經元的異常放電，用于典型的針刺樣、電擊樣和撕裂樣神經病理性疼痛，為目前治療HZ神經痛和PHN最有效藥物之一[29-31]。TCAs通過阻斷中樞神經系統神經元末梢的遞質再攝取，抑制脊髓神經元，達到止痛目的。對神經元性疼痛、感覺異常及持續性燒灼樣疼痛療效較佳，但常伴有嗜睡、口干及便秘等不良反應[32]。臨床常用藥物是阿米替林和文拉法辛[33]。此外，臨床治療中常聯合營養神經類藥物，神經妥樂平、維生素等。研究表明，抗病毒藥物與神經妥樂平聯合使用能有效縮短HZ病程，提高治療總有效率[34]。皮質固醇類藥物在HZ的使用方面存在較大爭議。一方面有人認為使用其促使病毒感染血行擴散，加重病情，增加患者風險；另一方面則認為其可減輕受損神經局部水腫，對抗局部炎癥，有積極作用。WHITLEY等[35]將阿昔洛韋與潑尼松聯合使用發現糖皮質激素可以減輕HZ早期急性期疼痛，但對PHN的結局并無影響。

除藥物治療外，臨床常用治療方法還有物理治療、化學治療、中藥治療及神經阻滯治療等。常見的物理治療為紅外偏振光，為一種無痛無創的光理療，沿神經根照射時可消除神經水腫。紅外偏振光具有較高的輸出功率及較深的組織透射力，通過光子、電磁波等作用，促使機體活性物質產生，通過抑制末梢神經的興奮可以有效緩解疼痛。此外，紅外偏振光照射還可擴張血管、加速血液循環，局部消炎鎮痛，緩解肌肉痙攣，阻斷疼痛傳導，加快損害損傷修復。且治療過程無創、無不良反應，廣泛用于臨床。研究認為臭氧等化學治療也可有效減輕HZ疼痛，縮短病程。原因是臭氧為強氧化劑，能夠抑制致痛物質和炎癥因子合成和釋放，擴張血管并減輕神經水腫，促進神經修復。中藥藥效學記載，大黃有清熱解毒、涼血瀉火之功，牛黃可“入骨髓、透肌膚、以引風外出”，蒲黃可祛瘀止血、消腫生肌，三者聯合使用可加速炎癥消退、皮膚結痂脫落，止痛作用迅速而強大。研究顯示，在常規用藥基礎上將三黃散用白醋或香油1∶1調糊涂于患處，能夠顯著提高帶狀疹治療效率，降低PHN發生。此外，帶狀皰疹病毒疫苗也逐漸在臨床得以推廣[36]。

研究表明，早期治療帶狀皰疹時應用神經阻滯有顯著效果。神經阻滯是一種經典的治療神經痛的方法，通過將局麻藥、糖皮質激素藥物及營養神經藥準確注射到損傷神經局部，迅速而有效的阻斷神經區疼痛信號的上傳，可降低局部炎性反應，阻斷疼痛惡性循環，營養神經，同時減少爆發性疼痛的發生。該研究第一次行神經阻滯注射時使用激素，將0.25%羅哌卡因與5 mg地塞米松配成20 mL混懸溶液，地塞米松能夠減緩損傷神經周圍炎癥反應，抑制前列腺素、白介素-2、組胺等炎癥因子生成，改變毛細血管通透性，促進局部微循環血流。第二次開始后換成0.25%羅哌卡因與0.5 mg甲鈷胺注射液配成的混懸液，將營養神經藥物甲鈷胺直接注射至損傷神經周圍，對損傷的神經起到營養和修復作用。羅哌卡因作為長效局麻藥，不僅能有效的鎮痛，同時改善局部血液循環。早期進行神經阻滯治療可緩解疼痛暴發和痛覺過敏，促進皰疹愈合，預防帶狀皰疹后神經痛的發[37]。

醫用紅外熱成像技術可以動態評價帶狀皰疹的臨床治療療效，越來越廣泛應用于臨床。其利用紅外輻射原理，捕捉人體皮膚表面自然放出的極微量紅外線，經過一系列信號處理，把不可見光的體表溫度變為可視性的和可定量的紅外熱像圖，監測人體疼痛部位及其他疾病部位細微的溫度變化，有利于動態觀察疾病的康復過程[38]。該研究創新性地加入紅外熱像的檢查，通過紅外掃描技術檢測帶狀皰疹治療前及治療后病變區域皮膚與正常皮膚的溫差變化，有效判斷帶狀皰疹疾病的進展及治療效果，具有非接觸性、無創傷性、可重復性，且圖像清晰，分辨力強、可定量分析、診斷正確率較高等特點。本研究表明，2組患者治療3 d后VAS和AIS均明顯改善，表明早期干預能夠緩解疼痛、改善患者睡眠及生活質量。而聯用氨酚氫可酮后患者早期的VAS、AIS變化較單用神經阻滯組更顯著，治療效果更佳，患者早期生活質量改變更優，表明聯用氨酚氫可酮效果較好，一定程度上縮短HZ急性期病程，可能與氨酚氫可酮可以減輕神經根炎性水腫及脫髓性改變，減少疼痛信號上傳有關。該研究中2組間紅外熱成像溫差降低幅度存在差異，聯用氨酚氫可酮組紅外熱像溫差變化更大，一方面說明聯用氨酚氫可酮治療效果更明顯，另一方面表明紅外熱成像的結果可以判斷HZ的治療效果。2組患者發生PHN的概率均低，說明基礎治療加神經阻滯治療可有效降低PHN的發病率，聯合氨酚氫可酮同樣能有效控制PHN的發生。此外，2組患者不良反應發生率均較低，表明氨酚氫可酮臨床適應性良好。但該研究納入患者數量有限，其根本的作用機制有待進一步研究。

常規治療加神經阻滯能夠有效緩解帶狀皰疹急性期疼痛，改善睡眠情況，提高生活質量。但通過聯合氨酚氫可酮，其治療效果更加顯著，可為臨床治療提供參考。