阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死及出血轉化的影響因素

常建軍 李 浩 李春生 周思超 孫 輝 張 齊

河南大學醫學院附屬信陽市中心醫院，河南 信陽 464000

目前腦卒中是我國國民死亡的首要死因，且每年的發病率逐年攀升[1]。生存下來的患者一般均遺留不同程度的神經功能缺損[2]。因此，如何降低腦卒中的致死率和致殘率是研究的重點。在時間窗內阿替普酶對急性缺血性腦卒中進行靜脈溶栓治療是各國急性缺血性腦卒中診療指南中的重要推薦內容[3]，其有效性已經得到證實，但同時其可能導致出血轉化，加重病情。因此，本次研究選取信陽市中心醫院阿替普酶靜脈溶栓的患者為研究對象，分析其有效性及出血轉化的影響因素。

1 資料與方法

1．1研究對象選取2016-10—2018-09信陽市中心醫院神經內科收治的200例急性腦梗死患者，根據患者急性期治療方案，分為溶栓組和未溶栓組。

1．2納入和排除標準

1．2．1 納入標準：①急性起病；②局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木、語言障礙等)，少數為全面神經功能缺損；③癥狀或體征持續時間不限(當影像學顯示有責任缺血性病灶時)，或持續24 h 以上(當缺乏影像學責任病灶時)；④排除非血管性病因；⑤腦 CT、MRI排除腦出血；⑥簽署知情同意書。

1．2．2 排除標準：①CT 檢查發現高密度病灶(出血)；②近3個月內有缺血性卒中或心肌梗死病史；③既往有顱內出血史，包括可疑蛛網膜下隙出血史、近3個月內顱腦創傷史、近3周內胃腸或泌尿系統出血史、近2周內有大的外科手性卒中史，近期(3個月內)顱內或脊髓手術史及嚴重顱腦外傷史；④血小板計數(PLT)<100×109個/L或口服抗凝藥物治療后國際標準化比率(INR)>1.70，凝血酶原時間 (PT)>15 s，活化部分凝血活酶時間(APTT)>40 s，24 h內曾使用過低分子肝素；⑤積極降壓治療后高血壓仍未得到控制：收縮壓>185 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>110 mmHg；⑥血糖<2.7 mmol/L；⑦發病時間>4.5 h者。

1．3一般資料共收集200例患者，女112例，男88例；根據家屬對于溶栓意愿分為2組，溶栓組100例，非溶栓組100例。2組年齡、性別、入院時NIHSS評分及Barthel指數差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1．4方法(1)溶栓組根據患者體質量計算阿替普酶用量(0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg)，溶栓后24 h復查頭部CT，若無出血，給予抗血小板藥物；(2)非溶栓組：給予抗血小板藥物。

1．4．1 輔助檢查：治療前及治療7 d后各做一次頭部影像學檢查(頭部CT或磁共振)；治療前常規行血常規、凝血常規、肝腎功能、電解質等生化檢查。

1．4．2 效果觀察：通過NIHSS評分[4-5]與Barthel指數分析療效，對患者入院前及治療后7 d進行NIHSS評分與Barthel指數評定。

1．4．3 不良事件：記錄顱內出血等并發癥的發生時間、嚴重程度、處理過程及最終結果。

2 結果

2．1NIHSS評分與Barthel指數溶栓組溶栓7 d后NIHSS評分較入院時降低，Barthel指數較入院時升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。入院7 d后溶栓組NIHSS評分較非溶栓組低，Barthel指數評分較非溶栓組低，2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2．2出血發生率溶栓組發生腦出血3例(3%)，非溶栓組1例(1%)，2組比較差異無統計學意義(P=0.621)。溶栓組牙齦出血10例，非溶栓組無牙齦出血。見表2。

3 討論

我國是世界上卒中負擔最重的國家之一，腦卒中已躍為我國死亡原因第1位，其中缺血性腦卒中占70%以上。急性缺血性腦卒中是單病種致殘率最高的疾病，其高發病率、高病死率和高致殘率給社會、家庭和個人帶來沉重的負擔[6-9]。急性缺血性腦卒中發病數小時內(3～6 h)，梗死區中心部分腦組織缺血壞死，難以逆轉，但圍繞缺血中心腦組織的血流量處于電衰竭至能量衰竭之間，稱為缺血半暗帶，這部分組織腦功能失活，但保持離子平衡和結構的完整，早期開通血管再灌注，可使神經元代謝恢復正常，細胞存活，缺血半暗帶因血流的恢復也可轉變為正常組織，相應的梗死區域不會擴大[10]。早期再灌注挽救梗死區域周圍缺血半暗帶是急性缺血性腦卒中救治的關鍵。阿替普酶(重組組織型纖溶酶激活物，rt-PA)通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結合，并激活與纖維蛋白結合的纖溶酶原轉變為纖溶酶進而使早期血流恢復，被各國推薦用于急缺血性腦卒中靜脈溶栓治療[11-12]。

表1 2組治療前與治療后7 d的NIHSS評分和Barthel指數比較

表2 2組腦出血與牙齦出血發生率比較 (n)

1995年美國國立神經疾病與卒中研究所(NINDS)使用 rt-PA(0.9 mg/kg)治療時間窗3 h內的急性缺血性腦卒中患者，對納入的333例病人隨機分組并評價其發病90 d后的臨床結局，阿替普酶組相比于對照組，每治療100例中臨床結局良好的患者多出32例，證實了阿替普酶治療對于發病3 h內的急性缺血性腦卒中患者安全有效[13]。2008年歐洲協作急性腦卒中研究Ⅲ(ECASS Ⅲ)對發病時間窗在3～4.5 h的急性缺血性腦卒中患者進行阿替普酶靜脈溶栓研究，共納入821例患者，375例接受阿替普酶溶栓治療，355例進入安慰劑組，預后良好比率分別為52.4%和45.2%，且發病3～4.5 h與發病3 h溶栓治療在癥狀性顱內出血率、病死率無明顯差異，證實了阿替普酶在溶栓時間窗延長至4.5 h內安全有效[14-15]。LEE等[13]對既往有關阿替普酶靜脈溶栓的大型臨床試驗(ECASS、ATLANTIS、NINDS、EPITHET)進行薈萃分析，統計3 670例急性腦梗死患者，阿替普酶組1 850例，對照組1 820例，結果顯示，發病4.5 h內接受阿替普酶治療有效，溶栓時間窗越短，獲益越大。在2017年開展的一項有關阿替普酶與新型溶栓藥物替奈普酶的對照研究中，共納入1 107例缺血性腦卒中患者，在癥狀發作4.5 h內，隨機被分配至替奈普酶(0.4 mg/kg推注)組和阿替普酶(0.9 mg/kg輸注)組，結果顯示，替奈普酶組和阿替普酶組在90 d良好預后方面無顯著差異，再次證實了阿替普酶的有效性[16]。本研究顯示，阿替普酶靜脈溶栓較非溶栓組7 d NIHSS評分降低，Barthel指數升高，進一步證實了阿替普酶溶栓的臨床療效優于腦梗死常規治療，與既往研究一致。

阿替普酶靜脈溶栓可顯著降低急性缺血性腦卒中患者的致殘率及病死率，改善預后[17-19]，但會增加出血轉化的風險[20-22]。SEET等[18]統計了既往7項腦卒中登記數據，結果表明，阿替普酶溶栓治療后癥狀性顱內出血的發生率為(5.6±2.3)%，病死率為(17.4±4.8)%。溶栓后出血轉化機制復雜，可能與血腦屏障破壞、血管再灌注損傷等相關[23]。相關危險因素包括年齡、入院高血糖水平、早期血壓升高、接受溶栓時間窗、神經功能缺損嚴重程度、凝血功能異常等[24-29]。高齡為阿替普酶靜脈溶栓患者SICH的獨立危險因素，WHITELEY等[27]對55項研究進行薈萃分析，共納入65 264例急性缺血性腦卒中患者，顯示年齡每增加1歲SICH相對危險度增加1.03，可能與老年人腦白質疏松與腦淀粉樣血管病等患病率較高有關[30-38]。急性缺血性腦卒中患者早期血壓升高可能會增加SICH發生風險[39-44]，研究表明，未經控制的收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg患者接受靜脈溶栓后SICH發生率為26%，而血壓控制在合適水平患者為12%[45]，相關出血機制可能與高血壓引起溶栓后血腫體積擴大有關[46]。血糖升高會導致血腦屏障內基質金屬蛋白酶(MMPs)和乳酸含量的增高，加重缺血再灌注損傷，進而增加出血風險[47]。一項納入505例非糖尿病急性腦梗死患者研究表明，基線血糖水平增高與SICH的發生顯著相關[48]。神經功能缺損嚴重程度也是SICH獨立危險因素，相關研究表明，基線NIHSS評分每增加1分，SICH風險增加1.38[49]。腦白質疏松同樣會增加靜脈溶栓后出血風險，一項歐洲大型多中心研究共納入449例急性缺血性腦卒中患者，在溶栓前均進行磁共振成像評價腦白質疏松程度，結果表明，與輕度白質疏松患者相比，中重度白質疏松患者SICH的發生率明顯增高(10.5% vs 3.8%)[50]。有證據表明，膽固醇水平可能增加SICH的風險[51]，但一項納入1 055例患者的Meta分析顯示，接受他汀類藥物治療是SICH的危險因素(OR=1.99，95%CI1.03～3.84，P=0.04)[52]。其他因素，包括房顫、心功能衰竭、正在服用抗血小板藥物、影像學顯示早期缺血表現等也可增加靜脈溶栓后癥狀性顱內出血風險[53-54]。本研究中靜脈溶栓組出現顱內出血3例，溶栓組3例顱內出血，第1例為非癥狀性顱內出血，溶栓前2分，溶栓后24 h復查頭部CT所見，未啟用抗血小板治療，后恢復良好(NIHSS 1分)。第2例溶栓后20 h出現肢體無力癥狀加重，溶栓前5分，復查CT提示顱內出血破入腦室，后轉入神經外科行手術治療，術后患者出現昏迷癥狀，自動出院。第3例患者溶栓前1分，溶栓后6 h出現頭痛癥狀，復查頭部CT示出血，給予冷沉淀輸注，后經保守治療出院，出院NIHSS評分21分。

牙齦出血情況發生率高于對照組，約10%，既與牙齦組織本身病變牙齦炎、牙周炎導致的牙齦充血腫脹有關，也可能是應用阿替普酶后凝血功能異常所致。由于本樣本量的限制，本次研究無法對研究隊列腦梗死出血轉化的危險因素作相關性分析，腦梗死出血轉化的危險因素有待今后大樣本前瞻性臨床試驗進行探討。