硫酸鎂對重癥手足口病患兒血清神經元特異性烯醇化酶的影響

朱 琳 宋春蘭 陳 芳 王楊記

鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院，河南 鄭州 450000

手足口病(hand-foot-mouth disease，HFMD)是一種常見的傳染病，腸道病毒71型(EV71 )和柯薩奇病毒A16型(CVA16)是引起手足口病主要病原體，多數患兒表現為發熱和手、足、口腔等部位的皰疹；重癥患者病情進展快，神經系統損傷重，病死率高，預后差[1]，嚴重威脅5歲以下，特別是3歲以下兒童的健康，已成為我國兒童傳染病中死亡人數最多的疾病[2-3]。本研究采用硫酸鎂輔助治療重癥手足口病，觀察治療前后患兒血清NSE水平變化及臨床療效，探討硫酸鎂對重癥手足口病患兒腦損傷的保護作用。

1 對象與方法

1．1研究對象選取2016-03—12鄭州兒童醫院重癥監護室收治的重癥手足口病伴血清NSE異常且處于急性期的患兒100例為研究對象，診斷均符合衛生部《手足口病診療指南(2010版)》。排除標準：合并其他疾病，如肺部感染、肺結核等；既往有慢性疾病或先天性疾病，如先天性心臟病、糖尿病、癲癇、白血病等；由外院轉入、用藥史不詳者；病程中死亡者；對硫酸鎂過敏者；入院前應用硫酸鎂者；家屬對治療方案提出異議者。

共納入100例患兒，男54例，女46例；年齡2個月～5歲3個月；病情嚴重程度根據診療指南分為Ⅱ～Ⅳ期。

1．2分組采用隨機數字表法分為對照組與治療組(A、B、C)，每組25例。4組間性別(χ2=0.805)、年齡(F=0.012)、就診時病程(F=0.001)和病情嚴重程度(F=1.080)比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1．3治療方法所有入組病例按《手足口病診療指南(2010版)》給予常規抗病毒、抗感染、對癥治療，依據病情給予鎮靜、止驚，甘露醇降顱壓，靜注人免疫球蛋白，機械通氣等治療作為基礎治療。對照組給予神經節苷脂2 mL/d，治療組分別給予不同干預方案，A組為小劑量硫酸鎂治療組[40 mg/(kg·d)]，B組為大劑量硫酸鎂治療組[80 mg/(kg·d)]，C組為硫酸鎂聯合神經節苷脂治療組[硫酸鎂40 mg/(kg·d)，神經節苷脂2 mL/d]，7 d為1個療程。所有入選對象入院當天及治療開始后第3、7天空腹抽取靜脈血2 mL，置于真空無菌采血管中，分離血清后置于-20 ℃冰柜中保存，用酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測血清NSE水平，并對入選病例的臨床癥狀、體征進行記錄，對疾病轉歸進行評價。

1．4臨床療效評價治愈：生命體征平穩，主要臨床癥狀消失；穩定：主要臨床癥狀明顯好轉，各項觀察指標持續穩定下降；無效：各項觀察指標仍明顯異常，甚至死亡。

1．5觀察指標(1)4組臨床療效。(2)治療前后血清NSE水平變化情況。

1．6統計學處理采用SPSS 18.0軟件處理數據，各組間率的比較采用R×C表的卡方檢驗，各組間前后血清NSE比較采用配對設計的t檢驗，多組間血清NSE比較及多組間NSE下降水平的比較采用方差分析和LSD-t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1臨床療效治療7 d后4組臨床療效比較，差異無統計學意義(χ2=3.780，P>0.05)。見表2。

2．2治療不同時期血清NSE水平治療方法與時間在血清NSE水平上存在交互作用(P<0.05)；治療前，4組血清NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療3 d、7 d，A、B、C組血清NSE較對照組降低，差異有統計學意義(P<0.05)；治療3 d、7 d，B、C組較A組血清NSE水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2．3治療不同時期血清NSE下降水平4組治療3 d血清NSE下降水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。4組治療7 d血清NSE下降水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)；其中對照組與B組、C組比較差異有統計學意義(P<0.05)，A組與B組、C組比較差異有統計學意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4、圖1。

3 討論

手足口病(HFMD)重癥病例在病毒感染后可通過直接侵犯或間接免疫反應等途徑累及其他臟器，造成心、肺、腦等重要臟器損害。重癥HFMD可引起一系列神經系統病變，如腦膜腦炎、腦干腦炎、小腦炎等，致殘率及病死率較高，對嬰幼兒的生命健康造成了嚴重威脅。資料顯示,多數重癥HFMD患兒伴有神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平不同程度的增高。本研究中，重癥手足口病患兒血清NSE明顯升高，與既往研究相符。

NSE主要存在于神經元和神經內分泌細胞內，是神經元損傷的早期敏感指標。BARONE等[4]發現，神經系統損傷后釋放出NSE，跨過受損的血腦屏障進入體循環內,可在外周血檢測到NSE濃度的升高。KITTAKA等[5]通過動物實驗證實，NSE可作為評價腦缺血程度的數量指標和評價神經保護藥物的有效指標。WOERTGEN等[6]在大鼠腦外傷模型中發現，血清NSE 水平與腦外傷的嚴重程度密切相關。SANKAR等[7]在大鼠癲癇持續狀態模型中發現血清NSE濃度的升高水平與病理損害的嚴重程度一致，血清NSE濃度升高的大鼠存在神經元的損害，反之卻沒有。研究證實[8-12]，NSE釋放量與神經細胞的死亡數量呈顯著相關性。神經細胞受損后釋放出NSE，引起腦脊液濃度增高，NSE通過受損血腦屏障，使血清NSE增高，其含量可早期直接反映神經元受損程度[13-17]。

表1 4組一般資料比較

表2 4組臨床療效比較 [n(%)]

表3 4組不同時期血清NSE水平比較

表4 4組不同時期血清NSE下降水平比較

注：1代表對照組，2代表A組，3代表B組，4代表C組圖1 4組血清NSE下降趨勢比較Figure 1 Comparison chart of serum NSE decreasing trend in 4 groups

重癥手足口病患兒中樞神經系統受到損害，破壞了特定的調節結構，尤其是腦干，引發植物神經功能紊亂，交感-腎上腺髓質系統被調動，血中兒茶酚胺分泌驟然增加，使機體處于應激狀態，進而全身血管收縮，導致神經內分泌和神經細胞發生炎癥、水腫、壞死，神經元細胞膜的完整性被破壞，從而發生崩解，導致血中NSE水平升高[18-22]。重癥HFMD血清NSE水平的增高，提示合并神經系統的損傷。血清NSE含量越高，腦損傷越重，提示臨床預后不良，可能出現神經系統后遺癥，血清NSE含量有助于判定手足口患兒腦損傷的嚴重程度，可作為預后評估的指標[23-26]。張傳新等[27-31]研究發現，合并腦炎手足口病患兒血清NSE含量與腦脊液NSE的含量呈正相關，血清NSE水平可預測神經細胞損傷的的狀況及疾病的嚴重程度，動態監測手足口病患兒血清中NSE含量的變化，可及時發現疾病的發生發展以及轉歸預后，對臨床診斷和治療具有重要的參考價值。

神經節苷脂是一種擁有復雜基團的酸性鞘糖脂，主要存在于脊椎動物的細胞膜上，特別是神經組織中，是神經細胞膜的重要組成部分。神經節苷脂對外周神經損傷及腦梗死、腦出血等疾病引起的腦組織損傷有良好的修復作用。臨床應用于伴NSE增高的HFMD患兒，腦損傷的保護作用亦取得較好療效[32-34]。本研究中，對照組應用神經節苷脂，降低了重癥手足口病患兒血清NSE水平，起到腦保護的作用。

Mg2+是天然的腦保護因子。近年來，因其對顱腦損傷具有保護作用而越來越受到重視，但臨床較少見用于治療重癥手足口病。動物實驗和臨床研究發現，顱腦損傷后血清和腦組織細胞內游離Mg2+濃度明顯下降，且下降程度越重，預后越差[35-39]。腦組織受到損傷后，Mg2+的濃度變化對神經組織在能量代謝、細胞膜離子通透性、中樞神經遞質等方面都將產生影響，可造成或加重神經神經組織的繼發性損害[40]。Mg2+的神經保護作用機制：Mg2+是天然的Ca2+拮抗劑，能緩解血管平滑肌痙攣，改善腦損傷后缺血缺氧；Mg2+是NMDA受體的非競爭性拮抗劑，通過抑制NMDA受體的離子通道而減少鈣內流，減少Ca2+對細胞的損傷[41]，抑制其神經毒性作用。臨床上Mg2+制劑硫酸鎂和氯化鎂已被證實可安全有效應用于治療腦卒中和蛛網膜下腔出血。臨床研究發現，硫酸鎂在治療重癥破傷風時，可以抑制兒茶酚胺的過度釋放[42]。研究發現，在顱腦損傷早期補充硫酸鎂可有效減輕腦水腫，降低血清NSE含量，減輕繼發性腦損傷。

本研究中，硫酸鎂治療并發血清NSE異常的重癥手足口病，患兒血清NSE水平較對照組明顯下降，且治療7 d血清NSE下降水平明顯高于對照組。另外，本研究發現，大劑量硫酸鎂及小劑量硫酸鎂聯合神經節苷脂治療并發NSE異常的重癥手足口病，患兒血清NSE水平較小劑量硫酸鎂組明顯下降，而大劑量硫酸鎂組與小劑量硫酸鎂聯合神經節苷脂組相比，NSE下降水平差異無統計學意義(P>0.05)。

大劑量硫酸鎂及小劑量硫酸鎂聯合神經節苷脂均可以發揮穩定的腦保護作用，而硫酸鎂與神經節苷脂相比，價格更為低廉，具有較好的臨床應用價值及較高的安全性，對病情轉歸起到積極的作用。本研究樣本量較小，患兒住院時間短，對后期神經系統恢復的影響有待于進一步探討。