兒童原發性皮膚骨瘤11例臨床分析

徐教生 向欣 徐子剛 邢嬛 馬琳

首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科100045

皮膚骨瘤（osteoma cutis）是指以真皮和/或皮下脂肪組織發生異位性骨化為特征的一組疾病，又稱皮膚骨化［1］。皮膚骨瘤分為原發性和繼發性，原發性皮膚骨瘤無前驅病變，約占總皮膚骨瘤的15%；繼發性皮膚骨瘤在發病前存在其他病變，包括炎癥（如硬皮病、皮肌炎或瘢痕等）、腫瘤（如黑素細胞痣、毛母質瘤等）、外傷或內分泌疾病等，約占皮膚骨瘤的85%［2］。臨床上，皮膚骨瘤非常少見，而原發性皮膚骨瘤則更為少見，目前國內外文獻以個案報道為主［3-5］。我們收集11例兒童原發性皮膚骨瘤，回顧其臨床表現、組織病理及轉歸。

臨床資料

一、一般資料

首都醫科大學附屬北京兒童醫院皮膚科2011年8月至2018年8月確診的原發性皮膚骨瘤11例，男7例，女4例；中位發病年齡1個月，3例出生時發病，7例于出生后1個月內發病，10例于出生后6個月內發病，1例發病年齡為22個月。4例早產，其中1例伴有宮內窘迫。所有患兒發病時均無發熱，未見發育畸形，否認類似疾病家族史。

二、臨床表現

皮損呈綠豆大小質硬丘疹、結節或融合成斑塊，部分呈白堊色、質硬的粟粒樣丘疹，皮損表面淡紅或膚色，伴有輕度萎縮。3例皮損局限于1個部位，其中2例位于下肢，1例位于腹部，皮損為局限性融合性斑塊，周圍散在結節。8例皮損累及多個部位，其中7例累及軀干及四肢，2例累及頭皮，未見面部受累；均有皮下質硬結節及斑塊，2例伴有粟粒樣丘疹，可自行破潰，1例右下肢、臀部大片融合性皮下質硬斑塊，伴有患肢萎縮僵硬、屈曲受限，完全下蹲障礙。見圖1、2。

圖1 1例原發性皮膚骨瘤臨床表現

圖2 1例進行性骨發育異?；純号R床表現及X線檢查結果

三、實驗室及影像學檢查

所有患兒血清鈣、甲狀旁腺激素、抗核抗體及可溶性核抗原譜未見異常。9例血磷（1.84～2.03 mmol/L）輕微升高，3例堿性磷酸酶（255～259 U/L）及乳酸脫氫酶（299～362 U/L）輕度升高，4例肌酸激酶（203～231 U/L）輕度升高，6例天冬氨酸轉氨酶（40.2～58.5 U/L）輕度升高，所有患兒丙氨酸轉氨酶正常。11例均經內分泌科會診排除原發性甲狀旁腺功能減退或假性甲狀旁腺功能減退。

患兒皮損部位X線檢查：可見大小不等的高密度不規則鈣化影，周圍呈放射狀，10例局限于皮膚層，1例可見皮下深層受累，形成新生骨。見圖2。

四、組織病理檢查及GNAS基因突變檢測

11例患兒皮損組織病理均顯示成熟板層骨形成，未見炎癥細胞浸潤，可見輕度表皮萎縮，骨化區域及周圍組織內毛細血管增生及擴張顯著。所有病例均累及真皮，5例侵及皮下脂肪組織，1例可見穿通現象。見圖3。

3例患兒家屬同意進行外周血GNAS基因檢測，抽取3例患兒及其父母外周血后分別送至北京康旭醫學研究所（2例，第1代測序方法）和北京邁基諾醫學檢驗所（1例，全外顯子測序）進行基因檢測，結果顯示3例患兒突變分別為外顯子8 c.2551dupT、外顯子8 c.2586delC和外顯子9 c.721+1G＞A?；純焊改赣H均未檢測到相應的基因突變。見圖4。

五、治療及轉歸

11例患兒定期門診隨訪，每3～6個月復查。隨訪時間均超過8個月，最長14年。10例在起病后皮損緩慢增多，起病后8～18個月內皮損穩定，平均生長期為11.3個月。10例生長發育良好，未見其他臟器及肢體發育畸形。1例累及下肢、運動受限的患兒皮損緩慢持續進展，符合進行性骨發育異常。

圖3 原發性皮膚骨瘤腹部皮損組織病理

圖4 3例原發性皮膚骨瘤患兒及其父母GNAS基因測序圖

討 論

原發性皮膚骨瘤好發于嬰幼兒，繼發性皮膚骨瘤以青少年及成人多見。原發性皮膚骨瘤臨床表現為質硬的皮膚斑塊或結節，組織病理顯示新生板層骨形成。目前認為原發性皮膚骨瘤的形成與GNAS基因突變有關，該基因編碼的調節腺苷酸環化酶活性的G蛋白α亞單位表達上調，導致骨化通路持續活化［6-7］。我們收集了北京兒童醫院皮膚科近8年的原發性皮膚骨瘤11例，平均每年新發病例不足2例，提示原發性皮膚骨瘤少見。11例患兒絕大多數出生后6個月內起病，發病前無前驅病變，出生時未見畸形，皮損特點為大小不等的膚色或淡紅色質硬的皮膚結節和斑塊，伴表皮輕度萎縮。病變多數位于真皮層，部分伴有皮下脂肪層受累，可見膜內成骨，無炎癥反應；所有病例均排除了鈣、磷代謝異常及自身免疫性疾病引起的異位性皮膚骨化，符合原發性皮膚骨瘤的診斷。本組11例患兒的家系調查均未見相似病例。3例患兒檢測外周血GNAS基因，均發現突變，但父母均未見相關突變，另8例因病情穩定不同意GNAS基因篩查。

原發性皮膚骨瘤包括進行性骨化性纖維發育不良（FOP）、進行性骨發育異常（POH）、板層狀皮膚骨瘤（PLOC）及Albright遺傳性骨營養障礙癥（AHO），因各型原發性皮膚骨瘤預后不同，尚需進一步分類。根據患者的發病部位及皮損特點，皮膚骨瘤又可分為孤立性皮膚骨瘤、播散性皮膚骨瘤、PLOC及面部多發性粟粒樣皮膚骨瘤［2］。本組病例可分為孤立性皮膚骨瘤3例和播散性皮膚骨瘤8例，或PLOC 10例和POH 1例。

PLOC又稱斑塊樣皮膚骨瘤，患兒臨床呈良性表現，無進行性發展，不伴有鈣、磷代謝障礙及器官畸形，組織病理為真皮內骨組織形成，可伴有皮下脂肪組織受累。Worret與Burgdorf［8］提出PLOC的診斷要點包括，出生時即發病或1歲以內起?。粺o骨相關代謝異常；無其他相關骨瘤；發病前無外傷、感染或其他前驅病變。本組10例PLOC患兒生長發育良好，無骨代謝相關激素異常，大多數在1歲后皮損穩定，未見深部進展及影響肢體運動。這些特點均符合PLOC的診斷標準，雖然1例患兒于22個月齡時發病，但皮損特點、組織病理結果及隨訪轉歸均符合PLOC，故納入本研究。亦有文獻報道PLOC可在兒童期或成人期發?。?-10］。POH的發病年齡、臨床表現及組織病理特點與PLOC有很多重疊，但最重要的區別為POH在兒童期常出現進展，本組1例患兒病情呈進行性發展，累及深部組織，出現運動障礙，符合POH。也有學者認為PLOC為POH的良性型，張筱雁等［11］報道3例POH，其臨床表現符合PLOC，但作者將病例歸入POH。本組11例原發性皮膚骨瘤僅1例患兒為POH，因此我們認為應保留PLOC名稱。由于POH于1994年由Kaplan等［12］首次報道，此后才逐漸被認識，因此對于嬰幼兒皮膚骨瘤病例，仍需要長時間定期隨訪，警惕POH的可能。

不同類型的原發性皮膚骨瘤（如FOP、POH及AHO等）及繼發性皮膚骨瘤（鈣化性皮肌炎、硬皮病等）需進一步區分。FOP又稱骨化性肌炎，可出生后出現皮膚骨瘤，往往進展至深部組織出現運動功能障礙，病理上為軟骨內成骨，其發病與ACVR1基因突變有關。大多數FOP患兒常伴有特征性雙足大拇趾短小畸形，結合皮損X線平片骨瘤位于深部組織可以確診［13］。AHO為先天性遺傳性疾病，以骨纖維性發育異常、局限性色素沉著斑及性早熟為特征。AHO的皮膚骨瘤表現可以與PLOC類似，也可以像POH一樣進展；本文患者均無家族史，中位隨訪時間42個月，未觀察到FOP及AHO臨床特征。另外，本病還需與假性甲狀旁腺功能減退癥鑒別，后者有低血鈣、高血磷及甲狀旁腺激素水平升高，可茲鑒別。兒童皮肌炎可伴廣泛的皮膚鈣化及骨化，需要與本病鑒別，鑒別點在于皮肌炎組織病理可見界面改變及炎癥細胞浸潤，而原發性皮膚骨瘤無此表現，本組資料顯示部分病例堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶及天冬氨酸轉氨酶升高，提示骨化活動，而非肌炎表現［2］。

大多數兒童原發性皮膚骨瘤皮損穩定，預后良好，一般不需要積極干預，但有些患兒為POH，需要密切隨訪、監測功能障礙。目前無有效方法阻止骨化進展。如出現功能障礙，需要聯合外科去除損害，改善功能［14］。

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