中醫外治法聯合中藥治療感染后咳嗽的系統評價與Meta分析

左露，丁兆輝，王磊，黃敬平，徐玲玭，萬麗玲*，熊俊

(1.江西中醫藥大學，江西 南昌 330000；2.江西中醫藥大學附屬醫院，江西 南昌 330000)

感染后咳嗽(PIC)多由呼吸道感染引起，發熱、鼻塞、流涕、咽痛和咳嗽等急性癥狀消失后，以頑固性、刺激性干咳為主要表現，而無明顯影像學改變，又稱感冒后咳嗽或外感后咳嗽[1],常可自愈，但對患者的生活、工作和心理等方面造成諸多影響。國外研究調查顯示,約11%～25%的有上呼吸道感染史患者可發展為該病[2],而在流行季節發生率可高達25%～50%[3]。感染后咳嗽為亞急性咳嗽的最常見病因，約占48.4%[4]。近年來，其發病率呈上升的趨勢。

現如今PIC的發病機理并未完全明確,普遍認為是廣泛的氣道炎癥、上/下呼吸道上皮損傷等多種因素綜合作用的結果[5-6]。西醫常以抗組胺藥物和中樞鎮咳藥為主對癥治療,或加用激素、抗生素等，無特異性方法，容易復發，且副作用明顯。而中藥治療感染后咳嗽雖確切療效，副作用小，但具有氣味重、口感欠佳、患者依從性較差的缺點。中醫外治法，廣義是指除外中藥口服的所有治療方法；狹義的則指在中醫基礎理論指導下，給予藥物、手法或器械施于體表、經絡腧穴、毛孔等部位，以達到活血通絡、扶正祛邪、調和陰陽等作用治療的方法[7-8],無需經胃腸消化，具有不良反應小，無毒副作用的優勢。鑒此，本研究運用系統評價與Meta方法分析中醫外治法聯合中藥治療PIC的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型

RCT設計類型，采用盲法不限。發表語言限中文、英文。

1.1.2 研究對象

感染后咳嗽患者,其年齡、性別、民族和病例來源不限，有明確的診斷標準。

1.1.3 干預措施

試驗組為含采用中醫外治法，如耳穴壓豆、穴位貼敷、拔罐、針刺、灸療、中藥熏洗、火針、 電針、推拿、按摩、紅外線照射、穴位注射、穴位埋線和刮痧等除口服之外的所有治療方法聯合中藥為干預手段治療；對照組采用中藥治療。

1.1.4 結局指標

1.1.4.1 療效性指標

總有效率，LCQ評分，咳嗽起效時間，中醫癥候積

分，咳嗽VAS評分及咳嗽緩解時間等。

1.1.4.2 安全性指標

不良反應或不良事件。

1.2 排除標準

不同數據庫重復收錄或重復發表的文獻、重要數據缺失的文獻、動物實驗性研究或理論研究、個案報道或經驗總結、綜述或回顧性研究、對照組干預措施為包含中醫外治法。

1.3 檢索策略

計算機檢索國內外文獻數據庫，國內數據庫包括中國知網數據庫(CNKI)、萬方數據庫(Wan Fang Data)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、維普期刊數據庫(VIP)。外文：Embase數據庫、PubMed數據庫、Cochrane Library。手工檢索相關雜志、國內呼吸系統學術會議論文,同時檢索相關文章的參考文獻作為補充檢索。中文檢索詞為“感冒后咳嗽”“感染后咳嗽”“外感后咳嗽”“隨機”“耳穴壓豆”“穴位貼敷”等外治法；英文檢索詞為“Traditional Chinese Medicine”“cough”等。檢索時間從數據庫建庫時間—2018年11月30日。

1.4 文獻篩選

采用文獻管理器軟件Noteexpress提高文獻處理效率，左露和王磊作為評價者獨立工作，依據從題目、摘要到全文提取出來的信息篩選出合格的RCT文獻。然后交叉審核篩選出的文獻結果，若有分歧，則通過請教相關研究人員(熊俊)評判來決定納入與否。

1.5 質量評價

采用Jadad量表評估研究是否運用隨機、雙盲以及對退出和失訪的處理情況，并以評分大于等于4作為高質量文獻的評判標準，詳見表1。

表1 改良Jadad評分量表

注：對納入文獻采用改良Jadad評分量表進行評分，計分為1～7分，其中評分1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。

偏倚風險評估工具涉及隨機分配方法、分配方案隱藏、對研究對象和治療方案實施者及結果測量者采用盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源6個方面[9]來作為質量評價工具，詳見表2。

表2 Cochrane風險偏倚評估工具(Cochrance bias risk assessment tools)

1.6 統計分析

釆用RevMan5.3軟件進行數據分析。首先根據P≤0.1對納入試驗采取異質性檢驗,反之予固定效應模型合成數據。當試驗研究存在統計學異質性，則需要分析出異質性的來源。若無臨床或方法學異質性，就選用隨機效應模型合成數據。連續變量采用均數差MD；分類變量采用RR，兩者效應量均用95%CI表示。P≤0.05認為差異有統計學意義。若各項試驗有顯著的臨床異質性，則只能描述性分析，無法Meta分析。若納入文獻達10篇以上，可做漏斗圖分析以觀察發表偏倚情況，兩側漏斗圖不對稱表明存在著發表偏倚，反之則無。

2 結果

2.1 文獻檢索情況

按照檢索策略，初步檢索到相關文獻345篇。然后嚴格遵循納入排除標準并通讀全文，將不合要求的文獻嚴格按納入排除標準剔除，最終納入文獻14篇，均為國內發表的中文文獻。文獻檢索的流程見圖1。

圖1 中醫外治法治療PIC文獻檢索流程圖

2.2 納入文獻特征

納入文獻的具體特征見表3。

表3 納入文獻特征

續表3

2.2.1 研究類型

納入的14篇文獻均為國內發表的RCT文獻，語種為中文。

2.2.2 研究對象

納入的14篇RCT中，試驗對象均為成人。所有的納入病例均有明確的診斷標準，為門診或住院病例。

2.2.3 干預措施

中醫外治法聯合中藥為試驗組干預措施；對照組干預措施為中藥。

2.2.4 結局指標

包括總有效率，中醫癥候總積分，癥狀起效時間、治療后第3、6、9、12天中醫癥候積分，癥狀消失時間、復發率、不良反應率、生存質量情況、咳嗽VAS評分、咳嗽緩解時間和消失時間、痰上清液中P物質濃度、LCQ評分、分泌型免疫球蛋白A濃度檢測等。

2.3 文獻質量評價

納入文獻的質量普遍偏低,僅有1篇文獻Jadad評分≥4分,為高質量文獻，詳見表4。本研究納入RCT的偏倚風險評估見表5。圖2、圖3分別為偏倚分析和偏倚總結。

表4 納入RCT的Jadad評分量表

表5 納入RCT的偏倚風險評估

圖2 納入RCT的偏倚分析

圖3 偏倚風險總結

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

符合納入標準的RCT有14篇，其中兩篇論文(范育齡2010、張敏2018)未提及總有效率。其余12篇的異質性檢驗結果顯示P>0.1，提示無統計學異質性,故釆用固定效應模型分析。Meta分析顯示兩組總有效率的RR=1.15，95%CI[1.10，1.20]，Z=5.93，P<0.000 01，具有統計學意義，表明中醫外治法聯合中藥治療感染后咳嗽與單用中藥相比在總有效率方面占有優勢。具體情況見圖4。

圖4 中醫外治法+中藥VS中藥總有效率Meta分析

2.4.2 LCQ積分

符合納入標準的RCT有2篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示有明顯統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示兩組LCQ積分的WMD=3.75，95%CI[-0.26，7.76]，Z=1.83，P>0.05，差異無統計學意義，說明兩組治療時在咳嗽癥狀消失時間方面沒有明顯優勢。具體情況見圖5。

圖5 中醫外治法+中藥VS中藥LCQ積分Meta分析

2.4.3 中醫證候積分

符合納入標準的RCT文獻中，把咳嗽、咳痰、咽癢、治療第3、6、9、12天中醫證候積分及中醫證候總積分進行亞組分析，其中第一、三、五組，其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，具有統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示咳嗽、咳痰、咽癢、中醫證候總積分、治療后第12天中醫證候積分具有統計學意義，提示試驗組治療教對照組占優勢，而治療后第3、6、9天中醫證候積分提示試驗組與對照組無統計學意義。具體情況見圖6。

圖6 中醫外治法+中藥VS中藥的中醫證候積分Meta分析

2.4.4 咳嗽癥狀積分

符合納入標準的RCT文獻中，把咳嗽癥狀總積分、日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分進行亞組分析，其中第一組異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，具有統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示咳嗽癥狀總積分、日間積分、夜間積分，P<0.05，有統計學意義，提示試驗組治療較對照組占優勢。具體情況見圖7。

圖7 中醫外治法+中藥VS中藥的咳嗽癥狀積分Meta分析

2.4.5 咳嗽VAS積分

符合納入標準的RCT有2篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示有明顯統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯示咳嗽VAS積分的WMD=-0.96，95%CI[-1.65，-0.26]，Z=2.7，P<0.05，差異有統計學意義，說明兩組治療在咳嗽癥狀消失時間方面，試驗組占優勢。具體情況見圖8。

圖8 中醫外治法+中藥VS中藥咳嗽VAS積分Meta分析

2.4.6 誘導痰上清液中P物質濃度

符合納入標準的RCT有3篇,其異質性檢驗結果顯示P>0.1，I2<50%，提示不具有統計學異質性,故釆用固定效應模型分析。Meta分析顯示誘導痰上清液中P物質濃度積分的WMD=-39.48，95%CI[-40.68，-32.28]，Z=64.59，P<0.000 01，具有統計學意義，說明中醫外治法聯合中藥比單用中藥治療感染后咳嗽，在該方面占優勢。具體情況見圖9。

圖9 中醫外治法+中藥VS中藥誘導痰上清液中P物質濃度Meta分析

2.4.7 復發率

符合納入標準的RCT有5篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示具有統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯復發率的RR=0.67，95%CI[0.18，2.47]，Z=0.61，P>0.05，無統計學意義，說明兩組治療方案在感染后咳嗽患者的復發率方面不占優勢。具體情況見圖10。

圖10 中醫外治法+中藥VS中藥的復發率Meta分析

2.4.8 生存質量評分

孫麗2014文獻中把兩組的患者生存質量細分為軀體疼痛、生理機能、生理職能、一般健康等方面進行比較。筆者將它們進行亞組分析。具體情況見圖11。

圖11 中醫外治法+中藥VS中藥的生存質量評分Meta分析

2.4.9 治療天數

范育玲2010文獻中，將試驗組和對照組達到痊愈標準的療程天數作比較，結果顯示中醫外治法聯合中藥治療感染后咳嗽比單用中藥，可縮短治療時間。具體情況見圖12。

圖12 中醫外治法+中藥VS中藥的治療天數Meta分析

2.4.10 分泌型免疫球蛋白A濃度檢測

張敏2018文獻中，描述將兩組干預2周后分泌型免疫球蛋白A濃度比較，兩組治療統計學意義。具體情況見圖13。

圖13 中醫外治法+中藥VS中藥的分泌型免疫球蛋白A濃度檢測Meta分析

2.4.11 咳嗽緩解時間

符合納入標準的RCT有3篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示具有統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯咳嗽緩解時間的RR=-1.82，95%CI[-2.57，-1.08]，Z=4.81，P<0.000 01，具有統計學意義，說明中醫外治法聯合中藥治療比中藥治療感染后咳嗽患者在咳嗽緩解時間方面占優勢。具體情況見圖14。

圖14 中醫外治法+中藥VS中藥的咳嗽緩解時間Meta分析

2.4.12 不良反應

符合納入標準的RCT有2篇,其異質性檢驗結果顯示P>0.1，提示無明顯統計學異質性,故釆用固定效應模型分析。Meta分析顯咳嗽緩解時間的RR=0.50，95%CI[0.18，1.42]，Z=1.30，P>0.05，無統計學意義，說明兩組治療方案治療感染后咳嗽患者不良反應方面無明顯差異。具體情況見圖15。

圖15 中醫外治法+中藥VS中藥的不良反應Meta分析

2.4.13 癥狀起效時間

范育玲2010文獻中，描述將試驗組和對照組癥狀起效時間作比較，表明試驗組起效時間更快。具體情況見圖16。

圖16 中醫外治法+中藥VS中藥的癥狀起效時間Meta分析

2.4.14 咳嗽消失時間

符合納入標準的RCT有3篇,其異質性檢驗結果顯示P<0.1，I2>50%，提示具有統計學異質性,故釆用隨機效應模型分析。Meta分析顯咳嗽消失時間的WMD=-2.48，95%CI[-3.99，-0.98]，Z=3.23，P<0.05，提示試驗組占優勢。具體情況見圖17。

圖17 中醫外治法+中藥VS中藥的咳嗽消失時間Meta分析

2.5 發表性偏倚分析

本次Meta分析采用Revman5.3軟件制作漏斗圖來評估納入文獻中醫外治法聯合中藥比較中藥治療感染后咳嗽總有效率有無發表性偏倚，如圖18所示。

圖18 中醫外治法+中藥VS中藥治療PIC總有效率的漏斗圖

通過分析以上漏斗圖，可以看出中醫外治法聯合中藥治療感染后咳嗽的RCT總有效率漏斗圖分析不均勻對稱，提示存在一定的發表偏倚，考慮存在發表偏倚或方法學質量低下。

2.6 安全性評價

納入的14篇文獻，其中9篇(范育玲2010、陶建峰2013、孫麗2014、陶建峰2015、高國勝2016、胡倩2016、胡倩②2016、鄔學斌2017、張敏2018)均未描述試驗組治療過程中的不良反應，而有5篇文獻(王亞麗2008、劉玉2009、宋蘋2009、尹超群2017、朱士紅2018)提示試驗組出現輕微不良反應，以皮膚瘀青出現最為頻繁，癥狀輕，經休息可自愈。說明中醫外治法治療感染后咳嗽的不良反應小，安全程度較高。

3 討論

3.1 本系統評價的局限性

3.1.1 涉及的干預措施比較繁雜

如試驗組干預措施：7篇(鄔學斌2017、尹超群2017、朱士紅2018)為中藥+穴位貼敷治療；4篇(高國勝2016)為中藥+穴位拔罐治療；4篇為(胡倩2016、胡倩②2018、張敏2018)“宣肺止嗽湯”+刮痧；2篇(陶建峰2013、陶建峰2015)為中藥+艾灸，1篇(孫麗2014)為中藥+針灸背俞穴，取針后留罐；2篇(王亞麗2008、劉玉2009)為腹針+中藥組；1篇(宋蘋2009)為腹針組+TDP照射針刺部位；1篇(范育玲2010)為中藥+針灸療法包括(針刺、火罐、穴位注射)；由此可見，干預措施較多，而類似干預措施文獻較少，故將中醫外治法籠統歸為一種試驗組干預措施。而對照組干預措施亦有多種形式，如中成藥有強力枇杷露、消炎止咳片，中藥包括咳喘六味合劑口服、經驗法“宣肺止嗽湯”、止嗽散和自擬方等，在本系統評價中，把中成藥歸于中藥類別；中醫外治法種類繁多，而臨床專項研究較少，缺乏具體比較中醫外治法的RCT文獻，可能存在一定偏倚。

3.1.2 納入文獻質量普遍較低

1)總共納入14篇RCT文獻，共1 167例患者，其中僅有1篇為高質量論文。2)盲法使用匱乏，其中僅1篇涉及盲法且盲法正確，余皆未提及盲法的使用，納入的文獻均未提及分配隱藏，3篇論文只提及隨機系列，并未交代隨機系列的具體方法，1篇論文未涉及隨機或隨機方法不恰當，實施者、試驗者、測量者和統計者在試驗過程中是否施加了影響，無從得知，可見存在一定的偏倚風險。3)本文納入的均為中文文獻，缺乏國外相關文獻研究數據，亦可能存在發表偏倚。4)有些文獻失訪、脫落病例記錄信息不全，隨訪情況記錄不清楚。

3.2 本研究的存在的不足

本系統評價收集14篇RCT文獻，納入位患者，其中僅1篇為高質量論文，且全部為中文文獻，樣本量較少，文獻質量較低，缺乏大樣本、多中心的RCT，文獻證據強度較弱，尚不足以為臨床中醫外治法治療PIC提供最恰當的臨床依據。在進行該系統評價時，對于質量方法學評價為unclear的現象，并未聯系其作者詳問具體措施和方法，可能存在一定偏倚。

3.3 啟示和對未來展望

本文納入的文獻較少，研究數據和試驗偏少，研究者盲法和分配隱藏較少提及，干預措施的時間亦普遍較短，隨訪時間不長，可能存在延后的、未檢測得到的并發癥現象，發表的論文存在一定的偏倚。建議今后研究應盡可能大樣本、多中心、高質量，且設計方案時應實施正確的隨機、盲法、分配隱藏，對脫落、失訪的病例詳細記錄原因，對病例進行隨訪，隨訪時間應適當偏長，記錄不良反應、復發率等來提高文獻質量，減少偏倚風險；對實施系統評價研究者而言，對不清楚的情況和論文信息不夠齊全時，應該聯系作者，詳問具體信息，以保證納入文獻的真實可靠，減少偏倚風險。

醫療資源的有限、現代生活的快節奏、患者就診的高需求，這些均對醫生執行最佳醫療的行為提出了高要求。隨著高質量的RCT文獻不斷增多，循證醫學的不斷發展和完善，必將為中醫的臨床療效提供更有力的循證依據，但臨床上不能完全依賴于循證醫學，一味遵循循證方案，應充分考慮地域特點、個人體質、患者家庭經濟及醫療要求等方面靈活實施個體化治療方案。

4 結論

本研究中醫外治法聯合中藥治療感染后咳嗽與中藥比，在總有效率、中醫癥候積分、緩解時間和治療天數等方面有優勢研究結論較為客觀，但納入RCT文獻的總樣本量偏少，文獻方法學質量不高，需要更多高質量的RCT試驗進行驗證。