滋腎育胎丸配合針刺治療小卵泡排卵的臨床觀察

盧巧毅,周征,于杰,嚴杏，唐媛

(廣州市中醫醫院同德分院，廣東 廣州 510407)

近年來，隨著不孕癥發病率的逐年增加，以及超聲影像技術的快速發展和廣泛應用，小卵泡排卵越來越受到臨床醫生的關注。小卵泡排卵是指最大優勢卵泡在平均直徑小于18 mm就發生的排卵，屬于卵泡發育不良的一種表現。不孕癥患者中小卵泡排卵約為6.6%～7.5%[1]，而在不明原因不孕患者中小卵泡排卵占65.0%～68.7%[2]，因此臨床上需對其采取積極治療。本課題組通過研究滋腎育胎丸配合針刺治療小卵泡排卵的臨床療效，旨在為中醫藥治療小卵泡排卵提供一些理論思路及治療參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2017年5月—2018年12月期間廣州市中醫醫院婦科門診就診的患者，共90例。根據臨床隨機對照試驗的原則和方法，將納入研究的患者分為滋腎育胎丸加針刺治療組(A 組)、滋腎育胎丸對照組(B 組)及枸櫞酸氯米芬對照組(C 組)，每組 30例。研究過程中，滋腎育胎丸對照組3例中途退出研究，最后共87例完成研究。A組30例，年齡22～40(29.21±5.97)歲，病程12～26(16.23±2.65)個月，孕次0～5(1.5±0.6)次；B組27例，年齡24～40(30.76±7.43)歲，病程5～21(15.98±3.84)個月，孕次0～4(1.4±0.5)次；C組30例，年齡23～38(28.32±6.41)歲，病程9～24(16.57±3.29)個月，孕次0～5(1.5±0.4)次。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

1)連續經陰道B超監測優勢卵泡有排卵征象或卵泡萎縮時卵泡的平均直徑<18 mm。2)辨證屬于“腎氣虛證”。以腰骶酸痛為主癥，兼有以下次癥：①性欲減退；②腰酸膝軟或足跟痛；③健忘；④耳鳴或耳聾；⑤夜尿頻多；⑥月經不調，經量或多或少，或提前或錯后；⑦月經質稀，經色暗淡；⑧婚久不孕；⑨墮胎或滑胎史。舌脈：舌淡，苔薄白，兩尺脈沉弱。3)年齡在20～40歲之間的女性。4)配偶精液檢查正常。5)輸卵管通暢。6)排除宮腔異常。7)知情同意，愿意接受臨床試驗觀察者。

2 治療方法

2.1 滋腎育胎丸加針刺治療組(A組)

月經周期第5天起口服滋腎育胎丸(廣州白云山中一藥業有限公司，國藥準字：004Z24008)，連服10～15天，一直用藥至排卵后。每日飯后口服5 g，每日3次。在服藥過程中配合針刺治療,取穴：關元穴、氣海穴、中極穴、子宮穴、腎俞穴、三陰交穴、足三里穴、太沖穴及太溪穴。操作手法：補法，每隔10 min捻針1次，留針30 min。卵泡排出后該周期停止針剌治療。排卵后12天檢查血HCG水平判斷有無受孕，若未妊娠則進入下一個周期。連續治療3個月經周期。

2.2 滋腎育胎丸對照組(B組)

月經周期第5天起口服滋腎育胎丸，連服10～15天，一直用藥至排卵后。用量為每日口服5 g，每日3次。連服3個月經周期。

2.3 枸櫞酸氯米酚對照組(C組)

月經周期第5天開始口服枸櫞酸氯米酚(高特制藥有限公司，批準文號：H20140688)，50 mg，每日1次，連服5天；若無效，下個周期加量至每日100 mg；若未妊娠則進入下一個周期，連續用藥3個月經周期。

3 觀察項目

3.1 觀察指標

1)采用陰道B超監測卵泡發育情況，并統計排卵率。

2)連續治療3個月經周期后，再隨訪半年統計妊娠率。

3)抽取治療前后3組患者月經周期第2～5天空腹靜脈血3 mL，離心取血清，采取化學發光法檢測對比3組血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)等激素水平。

4)中醫癥狀積分，采用《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[3]和文獻《中醫癥狀量化方法及其臨床應用述評》[4]中的中醫癥狀量化評分原則對患者“腎虛證”的中醫癥候進行評分。包括腰骶酸痛、性欲減退、脛酸膝軟或足跟痛、耳聾耳鳴、夜尿頻多、健忘等6個癥狀。每項依據嚴重程度無、輕、中、重，分別計 0、2、4、6 分。無為無癥狀；輕為癥狀輕微，不影響工作、生活，可以忍受；中為癥狀較重，已影響工作、生活，尚能忍受；重為癥狀嚴重，妨礙工作、生活，難以忍受，需休息和藥物治療。治療前后各評分1次。

3.2 臨床療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究導原則(試行)》。痊愈：成功受孕或B超監測提示卵泡發育成熟，直徑達到18 mm以上排出，連續3個周期以上。好轉：雖未受孕，但有至少1個月經周期B超監測有卵泡發育成熟排出，或B超提示卵泡最大直徑比前一個周期增加5 mm以上。無效：治療3個療程，癥狀、實驗室檢查及B超監測均無改善。

3.3 統計學方法

4 結果

4.1 3組治療后排卵率比較

治療后A組排卵率為53.3%，B組為33.3%，C組為66.7%。A組排卵率與B組、C組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；B組與C組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組治療后排卵率比較(例)

注：與B組比較，*P<0.05；與C組比較，△P<0.05。

4.2 3組治療后妊娠率比較

A組妊娠率高于B組及C組，差異有統計學意義(P<0.05)，B組妊娠率與C 組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

4.3 3組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較

治療前，3組血清FSH、LH、E2水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，A組血清FSH水平較治療前降低(P<0.05)，LH、E2水平較治療前升高(P<0.05)；且A組FSH、LH、E2改善水平優于較B組、C組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，B組血清FSH、LH、E2水平與治療前比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，C組血清FSH水平與治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)，LH、E2水平均較治療前升高(P<0.05)。見表3。

表2 3組治療后妊娠率比較(例)

注：與A組比較，*P<0.05。

表3 3組治療前后血清性激素指標比較

注：與同組治療前比較，1)P<0.05；與B組治療后比較，2)P<0.05；與C組治療后比較，3)P<0.05。

4.4 3組治療前后中醫癥狀評分比較

3組治療前中醫癥狀評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，A組與B組中醫癥狀評分較治療前明顯下降(P<0.01)，且A組差值優于B組及C組(P<0.05)，C組治療前后中醫癥狀評分比較無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組治療前后中醫癥狀評分比較分)

注：與同組治療前比較，1)P<0.01；與A組比較，2)P<0.05。

4.5 3組臨床療效比較

治療后，A組療效優于B組及C組，差異有統計學意義(P<0.05)，B組療效與C 組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組臨床療效比較(例)

注：與A組比較,*P<0.05。

5 討論

現代研究認為，排卵主要受到下丘腦-垂體-卵巢生殖性腺軸的調節，同時中樞神經及內分泌腺體如甲狀腺、腎上腺等也參與此其中，如此復雜的生理過程中若有任何一個器官發生功能失調或出現器質性病變，均有可能使排卵過程發生障礙[5]。

卵泡的發育成熟靠促性腺激素的刺激，其中黃體生成素(LH)分泌不足或提前出現LH峰，易造成卵泡直徑未達到18 mm即發生排卵，是小卵泡排卵的主要原因。超聲發現小卵泡排卵在排卵前有卵泡扁、張力差、透聲欠佳等表現，因此成功妊娠率低，即便受孕后也容易發生流產。

目前臨床上對小卵泡排卵的治療，常使用枸櫞酸氯米酚或加戊酸雌二醇進行促排卵治療，臨床上雖然有一定的療效，但存在嚴重的不良反應，如子宮內膜容受性低，卵泡與內膜生長不同步，不利于受精卵著床[6]等。

中醫古籍中尚無“卵泡發育異常”“小卵泡排卵”的相關記載，但根據其臨床表現，可參照中醫學中的“不孕”“月經先期”“月經過少”“胎動不安”“滑胎”等進行論述和診治。《素問·上古天真論》曰:“女子七歲，腎氣盛，二七天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”腎為先天之本、天癸之源，同時也為氣血之根、沖任之本。腎藏精主生殖，腎氣的盛衰，天癸的充盈，沖任的盛虛，腎的陰陽平衡，與女子的經帶胎產的生理功能和病理改變密切相關。段彥蒼[7]在對小鼠排卵機制的研究中發現，補腎法能夠上調卵巢TSG-6蛋白和排卵前卵巢PR蛋白的表達，下調卵巢COX-2 mRNA及其蛋白的表達，可以增加排卵數目；上調小鼠卵巢排卵關鍵蛋白水解酶ADAMTS-1、CatL mRNA及其蛋白的表達，并在排卵前迅速達到高水平，且緩慢增高至排卵時，促進卵泡排卵。

滋腎育胎丸是廣州中醫藥大學羅元愷教授的經驗方，該方由補陽藥、補氣藥和補血藥組成，具有補腎益氣、健脾強筋、養血安胎之功[8]。方中菟絲子為君藥，具有補腎益精固沖之功；人參、黨參、白術健脾益氣，補益后天；鹿角霜溫腎助陽生精; 續斷、桑寄生、杜仲、巴戟天補肝腎、固沖任；在大量補陽藥中佐以熟地黃、何首烏、阿膠、枸杞子等滋陰養血之品，以陰中求陽，使陽有所附，并藉陰藥的滋潤以制約補陽藥的溫燥之性；砂仁、艾葉溫中理氣，以防止養陰藥的滋膩，調和諸藥；加之阿膠、鹿角霜為血肉有情之品，填精益髓，使卵泡生長有源。

本課題研究結果發現，雖然西藥組排卵率高于針藥結合組及中藥組(P<0.05)，但總有效率及妊娠率卻低于針藥治療組(P<0.05)。治療后針藥結合組血清FSH水平均較治療前降低(P<0.05)，LH、E2水平較治療前升高(P<0.05)；且針藥結合組FSH、LH、E2改善水平優于西藥組。提示了枸櫞酸氯米酚雖有強大的促排卵功能，但同時亦具有抗雌激素效應，造成腺體分泌不良，內膜生長不良，容受性降低，同時也會導致卵泡過早黃素化的不良反應，造成妊娠率低。并且枸櫞酸氯米酚雖可改善性激素水平，但持續時間短，停藥后難以維持治療時的性激素水平，且復發率高。

治療后，針藥結合組與中藥組中醫癥狀評分較治療前明顯下降(P<0.01)，且針藥結合組優于中藥組(P<0.05)，說明針藥結合能明顯改善腎氣虛的各項臨床癥狀，而且針藥結合更體現中醫治療優勢。根據藥理研究發現[9]，補腎中藥能有效控制下丘腦-垂體-卵巢生殖軸的反饋效應，提高促性腺激素分泌水平，從而調節血清FSH、LH及E2水平，提高子宮內膜對雌激素受體的容受性。周瀅等研究發現[10]，針刺可激活腦內多巴胺系統，調節下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的功能；同時，針刺可促進無排卵患者的垂體分泌，促進卵泡生長和正常排卵，而對于正常排卵者則無此作用。針刺促排卵效果可能與腦內促性腺激素釋放激素 (GnRH)水平及卵巢對促性腺激素的敏感性有關。本研究針刺穴位選擇關元、中極、氣海、子宮、腎俞、三陰交、足三里、太沖、太溪穴，選擇的穴位以任脈、肝經、腎經、脾經和膀胱經為主，有調補氣血、補腎固沖的功效，從而有效提高生育功能。

綜上所述，滋腎育胎丸配合針刺治療可有效提高小卵泡排卵患者的臨床療效，顯著改善腎氣虛癥狀，調整患者血清性激素水平，提高成熟卵泡排卵率和妊娠率，且副作用少。