溫陽(yáng)利水化瘀方治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的臨床研究

魏磊,劉翠華

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院, 河南 鄭州 450018)

難治性腎病綜合征(Refractory nephritic syndrome，RNS)是人體對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生依賴或者是抵抗現(xiàn)象，在臨床上表現(xiàn)為頻繁地復(fù)發(fā)，發(fā)病的概率也比較高，約占原發(fā)性腎病綜合征30%～50%，病理類型較為多變且病因復(fù)雜，臨床治療最為棘手，若長(zhǎng)期得不到有效控制或反復(fù)發(fā)作，最終會(huì)發(fā)展為慢性腎臟疾病[1-5]。目前西醫(yī)治療兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的首選藥品為糖皮質(zhì)激素，但在治療過(guò)程中需要長(zhǎng)期服用激素，可能會(huì)產(chǎn)生一定的副作用，導(dǎo)致身體出現(xiàn)肥胖、血壓升高、生長(zhǎng)出現(xiàn)抑制以及糖尿病、骨質(zhì)疏松、青光眼等不良反應(yīng)，因此，需要加用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物，然而該類藥物亦可出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征屬于“水腫”“虛勞”范疇，主要是由于患兒存在先天的稟賦不足以及在后期調(diào)護(hù)不夠周到，從而導(dǎo)致肺部、脾臟以及腎部這三個(gè)部位的功能出現(xiàn)失調(diào)，以及三焦水液代謝失常的現(xiàn)象，其病機(jī)概括為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)。通過(guò)中醫(yī)辨證治療兒童原發(fā)性RNS存在一定優(yōu)勢(shì)。本研究對(duì)68例患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討溫陽(yáng)利水化瘀方治療兒童原發(fā)性RNS的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為我院2016年1月—2017年12月診斷為兒童原發(fā)性RNS的68例患兒，隨機(jī)分為兩組，每組34例。其中研究組男22例，女12例;年齡2～17歲，平均9.5歲；病程3～12(7.1±3.1)個(gè)月。對(duì)照組男24例，女10例;年齡2～18歲，平均10歲；病程3～12(6.5±3.3)個(gè)月。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。其中，冬春時(shí)發(fā)病有48例，占75%；有24例發(fā)病前有明顯誘因(21例呼吸道感染者，1例皮膚感染，2例泌尿系統(tǒng)感染)。所有患兒中醫(yī)辨證分型均為脾腎陽(yáng)虛型。兩組研究對(duì)象的一般資料對(duì)比，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒的一般資料比較[例(%)]

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南》中關(guān)于小兒原發(fā)性腎病綜合征和難治性腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1)大量蛋白尿：1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性(+++)～(++++)，或隨機(jī)尿或晨尿尿蛋白/肌酐≥2.0 mg/mg；24 h尿蛋白定量>50 mg/kg；2)低蛋白血癥：血漿白蛋白<25 g/L；3)高膽固醇血癥：血漿膽固醇>5.7 mmol/L；4)不同程度水腫。以上4項(xiàng)中以1)和2)為診斷的必要條件，同時(shí)具備以下任何情況之一者為難治性腎病綜合征：1)激素依賴型：對(duì)激素敏感，但連續(xù)2次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者；2)激素耐藥：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽(yáng)性；3)激素頻復(fù)發(fā)型：指腎病病程中半年內(nèi)復(fù)發(fā)≥2次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)≥3次。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照全國(guó)高等中醫(yī)院校的相關(guān)規(guī)劃教材(第九版)《中醫(yī)兒科學(xué)》中關(guān)于脾腎陽(yáng)虛型的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)年齡2～18歲。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)診斷為先天性腎病綜合征；2)腎功能衰竭；3)由于紫癜、肝炎、狼瘡及藥物等繼發(fā)性因素所致者；4)合并有嚴(yán)重其他系統(tǒng)的原發(fā)性疾病。

1.6 療效判定

1.6.1 西醫(yī)療效判定標(biāo)準(zhǔn)

參照《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南》中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。1)未緩解：晨尿蛋白≥(+++)；2)部分緩解：蛋白陽(yáng)性<(+++)；3)完全緩解：血生化及尿檢查完全正常；4)臨床治愈：完全緩解，停止治療>3年無(wú)復(fù)發(fā)。

1.6.2 中醫(yī)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)研究原則(試行)》[5]。1)痊愈：癥狀以及體征消失或者已經(jīng)基本消失，癥候積分減少≥95%；2)顯效：癥狀以及體征得到良好的改善，癥候積分減少≥70%，<95%；3)有效：癥狀以及體征都有好轉(zhuǎn)，癥候積分減少≥30%，<70%；4)無(wú)效：癥狀以及體征都沒(méi)有得到明顯的改善，癥候積分減少<30%。

療效指數(shù)(%)=[(治療前積分-治療后積分)/治療前積分]×100%

1.7 治療方法

囑所有患兒多休息，食用低鹽以及低脂肪的優(yōu)質(zhì)蛋白。均給予糖皮質(zhì)激素——醋酸潑尼松片(天津天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H12020689)1.5～2 mg/(kg·d)治療;并予以對(duì)癥治療：即給予以抗血小板聚集、抗凝、降壓、補(bǔ)鈣等治療。在此基礎(chǔ)上，研究組患兒給予溫陽(yáng)利水化瘀方，組方：制附子10 g，干姜10 g，黃芪30 g，茯苓15 g，白術(shù)15 g，桂枝10 g，豬苓15 g，澤瀉15 g，川芎15 g，當(dāng)歸15 g和丹參15 g。每日1劑，2次/日。對(duì)照組患兒同時(shí)給予利尿劑治療，即予以呋塞米注射液(河南潤(rùn)弘制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020310)。兩組患兒均連續(xù)治療4周,同時(shí)對(duì)所有患兒進(jìn)行隨訪6個(gè)月。

1.8 評(píng)價(jià)方法

觀察兩組患兒水腫及尿量變化，檢查腎功能如尿素、血肌酐，凝血功能如纖維蛋白原、D-二聚體。隨訪6個(gè)月，觀察兩組患兒病情復(fù)發(fā)情況以及感染情況，監(jiān)測(cè)血白蛋白、腎小管功能指標(biāo)。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療期間指標(biāo)比較

治療后，所有患兒的臨床指標(biāo)如白蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體經(jīng)過(guò)治療后均較治療前有明顯緩解，尿量較治療前增加，水腫情況較治療前減少。通過(guò)比較分析，研究組治療2周、4周后的臨床指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療期間指標(biāo)比較

2.2 兩組患兒治療4周后西醫(yī)療效比較

研究組西醫(yī)療效有效率94.12%，優(yōu)于對(duì)照組的88.24%(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 兩組患兒治療4周后中醫(yī)療效比較

研究組中醫(yī)療效有效率91.18%，優(yōu)于對(duì)照組的85.29%(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組患兒治療4周后西醫(yī)療效比較[例(%)]

表4 兩組患兒治療4周后中醫(yī)療效比較[例(%)]

2.4 兩組患兒隨訪期間復(fù)發(fā)情況和感染情況比較

研究組患兒的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(14.7%vs29.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。隨訪期間發(fā)現(xiàn)主要的感染種類包括呼吸道感染、皮膚感染及泌尿系感染，研究組患兒感染率低于對(duì)照組(67.6%vs94.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒隨訪期間復(fù)發(fā)及感染情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者隨訪期間的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

通過(guò)對(duì)兩組患兒隨訪期間的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組患兒的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組患兒隨訪期間實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討論

目前西醫(yī)對(duì)兒童難治性腎病綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多認(rèn)為與遺傳因素、免疫異常、炎癥介質(zhì)和非炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)[6]。兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征的治療一直是臨床工作的難點(diǎn)，這是因?yàn)閮和A段是生長(zhǎng)發(fā)育的重要時(shí)期，其身體器官的功能還未發(fā)育完善，因此在用藥過(guò)程中，對(duì)于藥物的耐受性、依從性及效果均相對(duì)較差，更容易發(fā)生不良反應(yīng)。兒童原發(fā)性難治性腎病綜合征出現(xiàn)后，受水腫、低蛋白血癥、高脂血癥等代謝障礙影響，阻礙患兒生長(zhǎng)發(fā)育，如果長(zhǎng)期應(yīng)用激素、細(xì)胞毒性藥物以及反復(fù)應(yīng)用利尿劑，則可能造成腎小球系膜細(xì)胞增生、腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎臟不可逆的損害，甚至發(fā)展為終末期腎臟病[7]。相關(guān)研究表明[8]，腎小管間質(zhì)發(fā)生病變對(duì)于腎臟疾病的轉(zhuǎn)歸起到重要的作用。頑固性水腫是難治性腎病綜合征的癥狀之一，反復(fù)應(yīng)用利尿劑會(huì)造成低血容量休克，加速高凝狀態(tài)，損傷腎小管功能，因此需優(yōu)化兒童原發(fā)性RNS治療方法[9]。

兒童原發(fā)性RNS病程遷延難愈，該疾病不僅形成原因復(fù)雜，而且病機(jī)呈現(xiàn)多變性，難以根治。兒童原發(fā)性RNS累及的器官主要有肺部、脾臟以及腎臟，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病的病機(jī)為虛實(shí)夾雜并且本虛標(biāo)實(shí)。兒童身體屬于稚陰以及稚陽(yáng)的體質(zhì)，在生理上主要表現(xiàn)特點(diǎn)為“肺常不足、脾常不足、腎常虛”，本虛于內(nèi)，感受外邪時(shí)易導(dǎo)致外感、水濕及血瘀等標(biāo)證，導(dǎo)致疾病病程延長(zhǎng)并且反復(fù)發(fā)作。水濕癥狀貫穿兒童原發(fā)性RNS始終，妨礙氣機(jī)運(yùn)行，病久后水濕郁久化瘀，“血不利則為水”，人體中血液以及水液屬于同一根源，如果出現(xiàn)水行不暢通的現(xiàn)象，就會(huì)對(duì)血液運(yùn)行產(chǎn)生影響。 “肺為水之上源、脾主運(yùn)化、腎為水之下源”，水被氣化，氣行則水行，水濕為陰邪，易傷陽(yáng)氣，反之加重脾腎陽(yáng)虛。

血瘀貫穿脾腎陽(yáng)虛兼血瘀型兒童原發(fā)性RNS病程始終，治療時(shí)需重用活血化瘀藥物，血行則氣機(jī)條暢，氣血和[10]。因肺、脾、腎三臟虛損，導(dǎo)致水液代謝失常，水濕內(nèi)停則發(fā)生水腫，所以水濕亦會(huì)在疾病發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生作用，并對(duì)氣機(jī)運(yùn)行產(chǎn)生阻礙作用。腎病水腫，多以腰以下為主，中醫(yī)稱之為“陰水證”。《內(nèi)經(jīng)》曰：“去菀陳莝，開(kāi)鬼門(mén)，潔凈府”。《金匱要略》主張：“諸有水者，腰以下為腫，當(dāng)利小便”。《景岳全書(shū)》則認(rèn)為：“凡治腫者，必先治水；治水者，必先治氣。若氣不能化則水必不利”[11]。故自擬溫陽(yáng)利水化瘀方從根本治療，達(dá)到標(biāo)本兼顧。本方選用溫陽(yáng)利水法治療水腫反復(fù)發(fā)作、頑固性水腫以及應(yīng)用利尿劑效果不佳的原發(fā)性RNS患兒，方中制附子、干姜辛熱助陽(yáng)，溫腎暖脾；黃芪、茯苓、白術(shù)益氣健脾利水，黃芪配茯苓共奏利水消腫之功；因“血不利則為水，水阻則血不行”，故以川芎、當(dāng)歸、丹參活血化瘀。桂枝、豬苓、澤瀉通陽(yáng)化氣行水，豬苓利水不傷陰，水濕走小便而出，謂之“開(kāi)鬼門(mén)，潔凈府”。該方既緩解脾腎陽(yáng)虛程度，同時(shí)又辨證消除水濕、瘀血病理產(chǎn)物，達(dá)到標(biāo)本兼治的目標(biāo)。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪、當(dāng)歸可增強(qiáng)患兒的免疫功能，黃芪能夠?qū)⒀獫{中的蛋白水平提高，并且對(duì)脂質(zhì)的代謝起到調(diào)節(jié)作用，從而減輕高凝狀態(tài)[12]。當(dāng)歸既能補(bǔ)血又能活血，當(dāng)歸中的阿魏酸還能夠?qū)DP以及血小板的聚集起到抑制作用[13]。

綜上所述，兒童難治性腎病綜合征是臨床治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)，中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)于單純的西醫(yī)治療，值得在臨床上推廣。