不同劑量丙種球蛋白治療丙種球蛋白無反應型川崎病患兒的臨床療效探討

韋海濤 汪希珂 陳林 吳悅

(貴州省人民醫院兒內科，貴州 貴陽 550002)

川崎病是一種原因不明的以全身血管炎為主要病變的發熱出疹性疾病，多見于5歲以下嬰幼兒，其可對小動脈、中動脈、特別是冠狀動脈造成較大影響，并因此引發心包炎、心肌炎、缺血性心臟病等并發癥，嚴重者甚至可能導致死亡。近年來，川崎病的發病率逐年遞增，而輸注丙種球蛋白是治療川崎病的標準方案，但大約10%～20%的患兒在單次使用丙種球蛋白后表現出無反應，故這部分患兒所患川崎病統稱為丙種球蛋白無反應型川崎病[1]。有研究[2]顯示，丙種球蛋白無反應型川崎病患兒發生冠狀動脈損害的風險顯著高于丙種球蛋白敏感的患兒。為此，針對丙種球蛋白無反應型川崎病患兒采取正確的治療方案，在控制冠狀動脈損害危險性上有著重要意義。目前，關于丙種球蛋白無反應型川崎病患兒的治療方案尚無統一標準，有學者[3]認為在針對丙種球蛋白無反應型川崎病的治療中，應當適當增加丙種球蛋白的給藥劑量，但關于該論點，在學界還存在著較大的爭議。為此，本實驗選取丙種球蛋白無反應型川崎病患兒64例，為其提供不同劑量丙種球蛋白進行治療，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 所有病例均為我科2018年1—12月收治的丙種球蛋白無反應型川崎病患兒。診斷標準：根據日本川崎病研究委員會2005年所制定的川崎病診斷標準進行確診[4]。納入標準：(1)滿足上述診斷標準；(2)入院后初次治療均于起病后10 d內為其提供丙種球蛋白靜脈輸注聯合口服用藥；(3)在使用丙種球蛋白干預后36 h，患兒仍然表現出持續發熱，或者在治療2～7 d后，再次出現發熱同時伴隨有至少1種川崎病臨床癥狀。排除標準：(1)院外初次治療后資料不詳的患者；(2)初始丙種球蛋白的給藥劑量為1 g·kg-1·d-1的患兒；(3)在出院診斷中發現其他可能對體溫帶來影響的疾病。結合上述標準，本實驗共納入丙種球蛋白無反應型川崎病患兒64例，按照隨機數字排列法將其分為兩組，對照組32例，女11例，男21例，年齡(27.52±1.57)個月，體質量(12.53±2.41) kg；觀察組32例，女15例，男17例，年齡(28.14±1.63)個月，體質量(12.61±2.58) kg。兩組患兒基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本實驗經醫院倫理委員會審批通過。

1.2方法 對兩組患兒再次提供丙種球蛋白治療，兩組均采用同一批號丙種球蛋白(貴州泰邦生物制品有限公司，國藥準字S20023034，50 mL：2.5 g/支)，同時服用阿司匹林腸溶片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021，100 mg/片)。對照組繼續提供丙種球蛋白小劑量干預，即給藥劑量為1 g·kg-1，每日1次；觀察組則提供丙種球蛋白大劑量干預，即給藥劑量為2 g·kg-1，每日1次。兩組均服用相同劑量阿司匹林腸溶片，即每次30～50 mg/kg，每日1次，在退熱3 d后，可將服用劑量減少到3～5 mg/kg，每日1次。

1.3觀察指標 (1)基本指標：對兩組患兒總熱程、熱退時間進行記錄，總熱程指發熱開始到治療后體溫穩定48 h的總天數，熱退時間指再次為其提供治療當天到體溫穩定48 h所需的時間。(2)實驗室指標：對兩組患兒治療前后炎癥因子變化進行測定，包括血清超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、腫瘤壞死因子(TNF-α)；對兩組患兒治療前后血管內皮指標進行測定，包括內皮一氧化氮合成酶(eNOS)、血管內皮生長因子(VEGF)、內皮抑素(ES)。(3)冠脈病變嚴重程度：運用超聲檢查判斷出院后6個月、12個月冠脈病變情況，包括冠脈擴張、冠脈瘤。(4)不良反應：對兩組用藥期間不良反應發生情況進行統計。

2 結 果

2.1兩組患兒基本指標情況比較 兩組患兒總熱程、平均退熱時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患兒基本指標情況比較

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.2兩組患兒治療前后炎癥因子變化比較 兩組患兒治療后炎癥因子hs-CRP、PCT、TNF-α表達水平與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患兒治療后炎癥因子hs-CRP、PCT、TNF-α表達水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒炎癥因子變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05.

2.3兩組患兒治療前后血管內皮指標變化比較 兩組患兒治療后血管內皮指標eNOS、VEGF、ES表達水平與治療前比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患兒治療后血管內皮指標eNOS、VEGF、ES表達水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

指標對照組(n=32)治療前治療后觀察組(n=32)治療前治療后eNOS(U/mL)98.68±18.57114.36±20.42?99.11±20.82128.26±23.95?#VEGF(pg/L)189.63±14.57104.51±10.28?190.41±15.5281.21±5.75?#ES(μg/L)38.12±0.4121.68±0.82?37.61±0.5512.02±0.67?#

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.4兩組患兒冠脈病變嚴重程度比較 對兩組患兒進行為期12個月的跟蹤隨訪，兩組出院后6個月、12個月冠脈擴張、冠脈瘤發生率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒冠脈病變嚴重程度比較[n(%)]

注：與對照組比較，#P<0.05。

2.5兩組患兒不良反應情況比較 兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患兒不良反應情況比較[n(%)]

3 討 論

川崎病又稱為皮膚黏膜淋巴結綜合征，可引發全身中小血管表現為非特異性炎性反應，其中又以冠狀動脈損害最為嚴重，可逐漸發展成為冠狀動脈瘤、冠狀動脈擴張，后期還可出現冠狀動脈狹窄等[5]。目前，針對該病的治療方案以靜脈輸注丙種球蛋白與阿莫西林口服聯合應用為首選方案。但根據統計數據顯示，川崎病患兒中一部分患兒在采用該方案治療后，表現出治療無反應，針對該情況統稱為丙種球蛋白無反應型川崎病[6]。研究顯示，無反應型川崎病患兒其冠狀動脈發生病變的風險更高，且程度更為嚴重，為此，加強對該類型患兒的早期干預，為其提供切實可行的治療方案，對提高其治愈率有著重要意義。

丙種球蛋白其成分是以人體血清中的IgG的免疫活性成分為主，目前多將其應用于被動免疫治療[7]。靜脈滴注丙種球蛋白能夠促使機體免疫系統在短時間內被激活，從而迅速形成保護狀態，通過與抗菌藥物聯合應用能夠獲得更為顯著的效果；此外，微生物中的毒素與丙種球蛋白能夠進行相互中和，減輕血管表面的免疫反應；再者，丙種球蛋白還可促使細胞毒素的分泌量迅速下降，緩解免疫異常應答及炎癥反應[8]。目前針對丙種球蛋白無反應型川崎病患兒繼續治療中應當采取何種治療方案才能夠更好地實現對免疫異常應答以及炎癥反應的控制，避免對患兒冠狀動脈造成損傷[9]還有著較大的爭議，有學者[10]表示針對無反應型川崎病患兒，采用大劑量沖擊性治療能夠更好地控制毒性反應及炎癥反應，同時還有助于增強其免疫功能；但另有學者[11]則認為，若劑量較大可能會導致其血漿滲透壓迅速上升，從而使得機體的內循環穩定性受到影響，極易引發腦梗死。而本資料結果顯示，使用2 g/kg的觀察組患兒總熱程、熱退時間均低于對照組(P<0.05)，這充分表明大劑量丙種球蛋白的繼續治療能夠更好地改善患兒的臨床癥狀。

炎癥反應是川崎病的特異性表現，hs-CRP、PCT、TNF-α是非常重要的炎性指標。本資料中，觀察組患兒在采用大劑量丙種球蛋白治療后，患兒的hs-CRP、PCT、TNF-α表達水平均顯著低于治療前和對照組(P<0.05)，該結果表明大劑量丙種球蛋白能夠較好地實現對炎癥反應的抑制，該結果與Patel RM等[12]結果一致，其認為丙種球蛋白在進入機體后，能夠迅速激活患兒的免疫系統，迅速實現對炎癥水平的調控。此外，就血管內皮指標變化來看，觀察組VEGF、ES表達水平均低于治療前和對照組，eNOS表達水平高于治療前和對照組(P<0.05)，表明大劑量丙種球蛋白能夠更好地控制血管平滑肌，有助血管內皮細胞增生，使血管通透性得到迅速提升，進而改善內皮損傷。跟蹤隨訪結果顯示，觀察組患兒出院后12個月，冠脈擴張發生率下降到了3.13%，冠脈瘤發生率下降到了0.00%，均明顯低于對照組(P<0.05)，該結果進一步證實大劑量丙種球蛋白對血管內皮損傷的控制，促使患兒冠狀動脈病變得到有效改善。兩組患兒的不良反應發生率對比結果顯示，觀察組不良反應發生率為12.50%，對照組為9.38%，兩組無差異(P>0.05)。該結果與Moon KP等[13]結果存在出入，其認為大劑量使用丙種球蛋白非常容易加劇患兒的不良反應，甚至會引發血漿滲透壓上升。出現這種情況，可能與地域、病例選擇標準差異有關，同時還可能與本資料樣本量較小有關，故還需要做進一步的研究。

綜上所述，在對丙種球蛋白無反應型川崎病患兒治療中，繼續為其采用大劑量丙種球蛋白治療，能夠有效改善炎癥反應及血管內皮損傷，降低冠脈病變，且具有較高的應用安全性，值得推廣應用。