慢性乙型病毒性肝炎合并侵襲性肺真菌感染的臨床及影像學特點

唐吉仙 張春意 沈巨信 蒲桂梅

在中國，慢性乙型病毒性肝炎（簡稱慢性乙肝）是導致肝硬化、肝衰竭等的主要病因，慢性乙肝及其主要并發癥（肝硬化和肝衰竭）都可導致肝臟解毒能力下降、機體免疫功能低下、微生態環境失衡及機會性真菌感染日益增多。慢性乙肝患者由于低蛋白血癥、單核巨噬細胞系統功能嚴重受損、白細胞黏附趨化及吞噬功能降低等成為真菌感染的易感人群，引起臨床的高度關注。本研究對40例慢性乙肝合并侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection,IPFI）患者的臨床資料進行回顧性分析，以期提高對慢性乙肝合并IPFI的認識。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年6月至2018年6月在本院住院并確診的慢性乙肝合并IPFI的患者40例為研究對象，其中男 29 例，女 11 例，年齡 20~76（53.0±13.4）歲。納入標準：18~80歲的慢性乙肝合并IPFI的患者；排除標準：排除慢性乙肝合并器官移植、惡性腫瘤、HIV等疾病的患者。

1.2 診斷標準 乙型病毒性肝炎以2000年中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會聯合修正的《病毒性肝炎防治方案》為診斷標準[1]。IPFI確診的診斷標準參照2006年中華內科雜志編委會擬訂的《IPFI的診斷標準與治療原則》[2]。

1.3 肺部CT圖像分析 由2位影像醫師分析CT征象，并判斷是否存在磨玻璃影（GGO）、實變、網格或線樣影、結節、胸腔積液。GGO定義為肺密度增高，但不遮蓋血管影；實變定義為遮蓋血管影的肺密度增高；網格或線樣影表現為無數交錯的線樣影組成網格狀或狹長細線樣，呈軟組織密度[3]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示；計數資料用率表示，組間比較采用Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 慢性乙肝合并IPFI患者的病原菌構成及標本來源 40例患者中肺隱球菌19例（47.5%），肺曲霉菌18例（45.0%），肺孢子菌3例（7.5%）。標本來源包括痰培養13例（32.5%），均為肺曲霉菌；經支氣管鏡肺泡灌洗液培養3例（7.5%），其中肺曲霉菌1例（2.5%），肺孢子菌2例（5.0%）；經支氣管鏡肺活檢4例（10.0%），其中肺曲霉菌2例（5.0%），肺隱球菌1例（2.5%），肺孢子菌1例（2.5%）；經皮肺穿刺活檢20例（50.0%），其中肺曲霉菌2例（5.0%），肺隱球菌18例（45.0%）。

2.2 慢性乙肝合并IPFI患者的臨床特點 本文40例慢性乙肝合并IPFI患者在臨床表現上無特異性，表現為發熱 14例（35.0%）、咳嗽、咳痰 12例（30.0%）、咯血 10例（25.0%）、胸痛2例（5.0%）以及胸悶、氣促2例（5.0%）等；其中肺曲霉菌感染患者老年（＞65歲）、入院時高谷丙轉氨酶水平（＞400U/L）、低白蛋白水平（＜30g/L）、慢加急性肝衰竭、合并肝硬化或肺結構病比例均高于隱球菌感染患者，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.3 慢性乙肝合并IPFI患者的CT征象 本文40例慢性乙肝合并患者CT征象中出現最多的為結節，達30例（75.0%），其他依次為合并空洞11例（27.5%）、實變5例（12.5%）、磨玻璃影5例（12.5%）。在病灶分布方面，肺曲霉菌感染的支氣管走向分布比例高于肺隱球菌感染，而胸膜分布比例低于肺隱球菌感染，差異均有統計學意義（均P＜0.01）；在病灶的表現形式方面：結節、實變、磨玻璃影、合并空洞，肺隱球菌感染與肺曲霉菌感染差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。3例肺孢子菌患者CT均表現為彌漫性磨玻璃影。3種真菌感染患者的典型CT征象見圖1。

2.4 治療轉歸 40例慢性乙肝合并IPFI患者中，死亡3例（7.5%），均為曲霉菌感染且合并慢加急性肝衰竭，血谷丙轉氨酶均＞400U/L。

3 討論

以往人們對侵襲性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）的研究大多集中在HIV、器官移植、腫瘤、糖尿病等一些免疫缺陷或慢性消耗性疾病上，很少關注乙型肝炎患者中IFI的發病情況。有研究報道，只有部分免疫機制不完善的患者（主要為嬰幼兒及青少年）在感染乙型肝炎病毒（HBV）后才會進展為慢性乙肝，在慢性乙肝進展過程中，HBV DNA持續復制起關鍵作用，而天然免疫和獲得性免疫均可受到HBV DNA的抑制[4]。Visvanathan等[5]發現，慢性乙肝患者存在人Toll樣受體2、庫夫氏細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞數量下調的特征。在獲得性免疫中，HBV DNA可引起HBV特異性CD4+、CD8+的下調，HbsAg 可減少 IL-12、IL-18 及 IFN的數量[6]。因此，持續HBV DNA的復制使不完善的免疫系統進一步受到損傷，為IFI的發病提供了條件。

表1 肺隱球菌與肺曲霉菌患者的臨床特點比較[例（%）]

表2 肺隱球菌與肺曲霉菌患者的CT征象比較[例（%）]

圖1 3種肺真菌感染的CT表現（a:肺隱球菌病，胸部CT表現為兩肺下葉靠近胸膜多發結節、團塊影；b:肺曲霉菌病，胸部CT表現為左側沿支氣管走行的多發斑片狀、結節狀高密度影，邊界欠清，部分內見小空洞；c:肺孢子菌病，胸部CT表現為兩側肺內見彌漫多發大片狀淡模糊高密度影，邊緣不清，內密度不均勻）

本研究發現在40例慢性乙肝合并IPFI患者中，以隱球菌和曲霉菌感染為主，孢子菌少見。臨床癥狀多表現為發熱、咳痰、咯血等，無特異性表現及分布。本研究數據顯示男女性別對IPFI的影響差異無統計學意義。老年（＞65歲）、高谷丙轉氨酶（＞400U/L）、低蛋白血癥（＜30g/L）的慢性乙肝患者合并肺曲霉菌病的比例高于肺隱球菌病；在慢加急性肝衰竭、肝硬化、肺結構病的基礎上，慢性乙肝患者更易感染肺曲霉菌病。因此，老年慢性乙肝患者，存在低蛋白血癥、谷丙轉氨酶升高、慢加急性肝衰竭、肝硬化，肺結構性病的因素越多，發生侵襲性肺曲霉菌病的可能性越大。故治療方面，在積極應用抗真菌感染的同時，應密切關注肝功能、白蛋白的動態變化，加強護肝、補充白蛋白等基礎治療[7]。

胸部CT檢查有助于慢性乙肝合并IPFI的診斷，但該病CT表現多樣，特征性征象較少，常為各種表現混合存在。在本研究病例中，多數患者的CT表現為結節、實變、空洞、磨玻璃樣等征象共存，形態分布均無特征性。結節多發，可見空洞，和文獻報道一致[8]。在40例慢性乙肝患者中，18例合并肺曲霉菌的患者多數在原有肺疾病基礎上臨床癥狀加重和（或）肺部CT出現由輕變重的典型變化，出現多發斑片、實變、合并空洞，部分病灶為支氣管走向分布，胸膜下分布少見；19例合并肺隱球菌的患者胸部CT多表現為結節、實變、空洞等征象共存，以胸膜下分布為主，亦有支氣管走向分布；3例合并肺孢子菌的患者肺部CT早期表現為小片磨玻璃影，病情進展表現為兩肺彌漫性磨玻璃樣影。在慢性乙肝患者中，尤其合并慢加急性肝衰竭患者的CT表現缺乏特異性，與一般肺部感染、肺結核及肺癌等在影像學上鑒別診斷困難時，需要結合臨床實驗室資料、病變分布及病變演變才能作出明確診斷。雖然本研究獲得有統計學意義的結論較少，但各種致病菌肺部感染的表現仍存在一定差異。在慢性乙肝患者中，高齡、低蛋白血癥、高谷丙轉氨酶越明顯，合并癥越多，若同時出現支氣管走向分布的結節、空洞的影像學改變，則合并肺曲霉菌感染的比例高于肺隱球菌；如出現廣泛的磨玻璃樣改變，應考慮到肺孢子菌感染的可能。如患者長期大量應用廣譜抗生素，有免疫抑制劑病史及人工肝治療病史，常規抗炎治療無效等均應考慮到真菌感染可能[9-10]，多次痰培養、血培養、支氣管鏡檢查及經皮肺穿刺活檢有較大的診斷價值。

綜上所述，肺部感染是慢性乙肝、尤其是并發肝硬化或慢加急性肝衰竭患者中較常見的一種并發癥，嚴重影響患者肝功能及其預后。因此，早期預防IPFI的發生非常必要，尤其對年齡較大，且并發肝硬化、低白蛋白、肺結構病的患者尤為重要。在臨床上，可根據患者自身基礎因素、影像學特點來預測IPFI的類型，提早進行早期抗真菌治療。有效并嚴密監測患者IPFI的發病情況，可進一步改善預后、降低并發癥發病率，有效的改善患者的生存質量。