替格瑞洛臨床應用的研究進展

陳莉 鄧濤 盧謙

[摘要]替格瑞洛是一種新型強效P2Y12受體拮抗劑，不需經過肝藥酶代謝，本身就具有活性，抗血小板藥物的療效較氯吡格雷好，但出血性不良事件以及呼吸困難的發(fā)生又制約了該藥在臨床上的使用。本文分析替格瑞洛的藥理學、藥動學、不良反應，以及血栓彈力圖和血藥濃度對替格瑞洛療效及安全性的評價等，為促進替格瑞洛的臨床合理應用提供理論依據。

[關鍵詞]替格瑞洛;血栓彈力圖;血藥濃度

[中圖分類號] R972+.9? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）7（a）-0020-04

[Abstract] Ticagrelor is a new type of potent P2Y12 receptor antagonist， which has its own activity without hepatic microsomal enzyme metabolism， and the antiplatelet drug has better curative effect than Clopidogrel， but the occurrence of hemorrhagic adverse events and dyspnea restrict the clinical application of the drug. This article analyzes the pharmacology， pharmacokinetics， adverse reactions， and evaluation of the efficacy and safety of Ticagrelor by thromboelastography and blood concentration， so as to provide theoretical basis for promoting rational clinical application of Ticagrelor.

[Key words] Ticagrelor; Thromboelastogram; Blood drug concentration

冠心病是一種猝死率高、危害嚴重的常見心臟病，其治療的基石是抗血小板治療。冠心病患者的用藥需要一個持續(xù)的監(jiān)護，規(guī)范化管理是改善預后、降低病死率、降低不良反應發(fā)生率、提升依從性的關鍵。急性冠脈綜合征（ACS）、經皮冠狀動脈介入（PCI）患者的雙聯(lián)抗血小板藥物治療的標準是阿司匹林聯(lián)合一種P2Y12受體拮抗劑。雙聯(lián)抗血小板治療能夠有效降低患者的缺血風險，但同時也會增加出血風險，對于雙抗的治療時間（DAPT時間）指南均有推薦[1]。

替格瑞洛作為新型強效P2Y12受體拮抗劑，2012年11月已經在中國獲批，隨之中國非ST段抬高ACS指南、PCI指南和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）診斷和治療指南對替格瑞洛均有推薦[2-5]。現(xiàn)有的報道多數是運用血栓彈力圖比較替格瑞洛和氯吡格雷的療效與安全性，得出替格瑞洛抗血小板藥物的療效較氯吡格雷好，且出血不良反應比較無統(tǒng)計學意義[6]。但筆者查閱文獻發(fā)現(xiàn)，在不降低療效的前提下如何個體化給藥提高用藥安全性的報道較少，本文從替格瑞洛藥理、藥動學以及結合血栓彈力圖和血藥濃度對替格瑞洛的療效和安全性展開分析。

1替格瑞洛的藥理特性

替格瑞洛是一種新型口服P2Y12受體拮抗劑，本身就具有抑制血小板活性的作用，還能有效抑制網織血小板的活性、間接抑制人體細胞上P2Y12受體的作用等特點，這些特點是使替格瑞洛的抗血小板作用強于氯吡格雷的主要因素;此外，替格瑞洛對二磷酸腺苷誘導的血管平滑肌細胞收縮具有良好的抑制作用，因此治療栓塞性血管痙攣使用替格瑞洛可取得很好的效果，這一作用還有利于發(fā)生栓塞心肌時的再灌注;有研究顯示，替格瑞洛可以有效阻止紅細胞對腺苷的大量攝取[7]。

2替格瑞洛的藥動與藥效學特點

史香芬等[8]在中國健康人群的實驗中，得到替格瑞洛的相關藥動學參數，血藥濃度平均達峰時間為2 h，藥物半衰期為10.9～14.9 h。替格瑞洛的活性代謝產物為AR-C12910X，該產物同樣能很好地拮抗P2Y12受體，從而起到強化或者延長抗血小板聚集的作用，而氯吡格雷的代謝產物則沒有這種效應。替格瑞洛進行抗血小板治療具有以下優(yōu)點：①替格瑞洛本身為活性藥物，不受肝酶細胞色素P450（cytochrome P450，CYP2C19）基因型的影響，平均絕對生物利用度為36%。②替格瑞洛與人體內P2Y12受體的結合是一個可逆的過程，停藥后血小板的功能可迅速恢復正常。③替格瑞洛對非血小板細胞表面的P2Y12受體還具有抑制作用，這是導致替格瑞洛抗血小板作用較強的原因。④現(xiàn)有的資料顯示，患者的性別、年齡及身體代謝情況等因素對替格瑞洛的藥物動力學參數不會有影響，因此適用人群更廣[7，9]。

3 替格瑞洛的不良反應

3.1出血

替格瑞洛治療效果的評估取決于血小板反應的多樣性，血小板高反應性會增加患者支架血栓和再發(fā)心肌梗死風險，而低反應性則會導致出血性不良事件的發(fā)生。有報道認為，在STEMI患者中，血小板高反應性的檢出率約占46%[10-11]。替格瑞洛引起的藥物不良反應中，出血發(fā)生率高達11.6%，其中嚴重出血占7.9%。特別需要指出的是，當接受治療1個月后手術出血和非手術相關的主要出血占比分別達到4.5%和3.1%，顯著高于氯吡格雷組[12]。替格瑞洛可以增加非冠狀動脈旁路移植術相關的主要出血，包括顱內出血和其他類型的致命出血，雖然使用后發(fā)生重大致命性顱內出血的概率約為0.1%，但明顯高于氯吡格雷的發(fā)生率[13]。邢尋靜等[14]研究替格瑞洛和氯吡格雷在老年冠心病患者的有效性和安全性，結果發(fā)現(xiàn)使用替格瑞洛抗血小板治療的有效性優(yōu)于氯吡格雷，但可增加安全性相關不良事件（出血事件）的發(fā)生，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

3.2呼吸困難

現(xiàn)有的很多調查研究均報道，替格瑞洛存在相關的呼吸困難。在ONSET/OFFSET研究中[15]，使用替格瑞洛治療的患者出現(xiàn)呼吸困難占24.6%，較氯吡格雷組3.7%的發(fā)生率高近7倍。另一項PLATO研究[16]顯示，替格瑞洛組發(fā)生靜息時呼吸困難、勞力性呼吸困難、陣發(fā)性夜間呼吸困難和夜間呼吸困難等呼吸困難不良反應的患者約占13.8%;呼吸困難的發(fā)生容易導致患者停藥，在該試驗中替格瑞洛由于出現(xiàn)呼吸困難而停藥的比例為0.9%，而氯吡格雷僅0.1%。

3.3不良反應發(fā)生風險

有研究顯示[17]，在維持計量時，50歲以下的患者出血不良反應的發(fā)生率較低，半年內發(fā)生出血不良反應的可能性更大;若給予負荷劑量，則75歲以上老年患者的出血不良反應發(fā)生率更高。另外值得關注的是，藥品說明書和現(xiàn)有的研究顯示，在年齡>75歲的老年ACS患者中，替格瑞洛的峰濃度、藥物-時間曲線下面積均約增加25%，且活性代謝物的暴露也增加，這些群體藥動學參數特點可能導致在給予負荷劑量時，年齡>75歲的患者的出血ADR發(fā)生率升高。

4替格瑞洛的療效及常用評價方法

4.1不同劑量替格瑞洛療效的對比

陳夏歡等[18]觀察PCI后的老年冠心病患者，術后服用替格瑞洛常規(guī)劑量90 mg、2 次/d，或半量45 mg、2 次/d，比較對腺苷二磷酸（ADP）誘發(fā)的血小板聚集率（ADP-Ag），結果顯示，替格瑞洛常規(guī)劑量和半劑量對血小板聚集的抑制作用均優(yōu)于氯吡格雷75 mg、1 次/d，且對于老年PCI 術后患者，使用替格瑞洛45 mg、2 次/d，安全、有效，出血風險低，心血管事件發(fā)生率未增高。云禮強等[19]探討不同劑量替格瑞洛對年齡>70歲的ACS合并中度腎功能不全（CRI）的患者，對療效、安全性、腎功能的影響，全量組采用替格瑞洛全量治療（180 mg負荷量后，再以90 mg/次，2次/d）與半量組采用替格瑞洛半量治療（90 mg負荷量后，再以45 mg/次，2次/d），血小板聚集率無顯著差異，療效相當，半量組對肝腎功能的影響較小，出血發(fā)生率較低，安全性較好。

4.2 血栓彈力圖在替格瑞洛療效評價的應用

4.2.1血栓彈力圖應用的優(yōu)勢? 郭小燕等[20]應用血栓彈力圖評價替格瑞洛和氯吡格雷在急性STEMI中抗血小板的療效，結果發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛較氯吡格雷在STEMI治療中能更快速充分地抑制血小板，血栓彈力圖可用于指導STEMI患者抗血小板治療。

4.2.2血栓彈力圖對替格瑞洛起效機制的表現(xiàn)? 楊培靈等[21]探究替格瑞洛在行PCI治療的STEMI伴糖尿病（DM）患者中的應用價值及對血栓彈力圖檢測的影響時，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組血小板抑制率（IPA）水平低于氯吡格雷組，這可能與替格瑞洛起效快有關。該研究結果證明替格瑞洛能夠降低IPA水平，對減少術后心血管不良事件的發(fā)生和減輕心肌損傷程度均有利。

4.3 血藥濃度在替格瑞洛療效評價的應用前景

血藥濃度監(jiān)測是通過測定血液中藥物濃度，以藥代動力學原理套用計算公式，以此來評估治療效果或確定用藥方案，實現(xiàn)給藥方案個體化，以提高藥物治療水平，達到臨床安全、有效和合理用藥的目的，通常用于治療窗窄、毒性強、服藥周期長和服藥后個體差異大的藥物。

4.3.1替格瑞洛測定方法研究? 柯東升等[22]研究替格瑞洛血藥濃度的測定方法，采用液相色譜串聯(lián)質譜（LC-MS/MS）將大鼠血漿樣品用甲醇沉淀蛋白后，色譜柱選C18，以乙腈-水溶液為流動相進行梯度洗脫，使用液相色譜-三重四級桿質譜聯(lián)用儀，多重反應監(jiān)測模式，電噴霧離子化源，正離子反應進行監(jiān)測。結果顯示，線性關系良好，樣品提取回收率、精密度符合要求。

4.3.2替格瑞洛血藥濃度在藥物相互作用的應用? 口服益生菌會對替格瑞洛產生不良的相互作用，當大鼠腸道菌群發(fā)生變化后，替格瑞洛的峰濃度會增加，清除速率會降低，替格瑞洛在大鼠體內的暴露量會增加[23]。任佳偉等[24]從藥物相互作用分析來看，抑制劑酮康唑、地拉韋啶會大幅度增加替格瑞洛的血藥濃度。對于替格瑞洛，當與這些抑制劑聯(lián)合使用時，均需要調整劑量。

4.3.3測定血藥濃度對老年特殊人群服用替格瑞洛的意義? 陳國耘等[25]對6例年齡在65～80歲服用替格瑞洛180 mg的患者，服藥后分別在0.5、2、6、12、24 h進行血藥濃度測定，測定結果與文獻報道的藥代動力學參數相比，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛及其活性代謝物（AR-C124910XX）在這些老年患者的暴露量均有不同程度的下降，提示在老年特殊群體中，替格瑞洛的藥代動力學特性可能存在一定程度的改變，需引起警惕。

5血栓彈力圖與血藥濃度聯(lián)合應用評價抗血小板藥物的療效

萬盟等[26]應用血栓彈力圖評價氯吡格雷血藥濃度與凝血功能的相關性，采用液相色譜-串聯(lián)質譜法測定患者體內氯吡格雷的血藥濃度，采用血栓彈力圖儀測定，對比血凝塊形成時間、纖維蛋白和血凝塊加固速度及纖維蛋白凝塊最終強度等數據，最后采用Pearson相關性分析方法進行相關性分析。結果發(fā)現(xiàn)，隨著氯吡格雷血藥濃度的升高，血凝塊形成時間延長，而纖維蛋白和血凝塊加固速度降低。

綜上所述，替格瑞洛的抗血小板作用隨其原藥和代謝物（AR-C124910XX）的血藥濃度降低而降低。對于抗血小板藥物，過高的濃度容易導致出血風險，而濃度過低又容易導致不良心血管事件，如何在兩者之間找到平衡是一個值得探討的問題。而替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥物，在我國上市時間較晚，臨床應用還處于起步階段，臨床使用過程中對該藥的劑量調整缺乏較好的評價方式，包括老年人用藥、聯(lián)合用藥以及出現(xiàn)不良反應時如何分析原因調整藥物等問題。為此，有必要探索應用血栓彈力圖評價替格瑞洛血藥濃度與凝血功能的相關性，以求從藥動學/藥效學角度制定替格瑞洛的個體化用藥評價方案，促進替格瑞洛安全、有效應用。

[參考文獻]

[1]國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會，中國藥師協(xié)會.冠心病合理用藥指南（第2版）[J].中國醫(yī)學前沿雜志（電子版），2018，10（6）：1-130.

[2]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40（5）：353-367.

[3]中華醫(yī)學會心血管病分會介入心臟病學組，中華心血管病雜志編輯委員會.中國經皮冠狀動脈介入治療指南2012（簡本）[J].中華心血管病雜志，2012，40（40）：271-277.

[4]中華醫(yī)學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2015，43（5）：380-393.

[5]韓雅玲.替格瑞洛臨床應用中國專家共識[J].臨床軍醫(yī)雜志，2016，44（5）：444-453.

[6]詹曉燕，林玉蓓，胡杰，等.血栓彈力圖監(jiān)測冠心病患者PCI術后替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板治療效果研究[J].中國循證心血管醫(yī)學雜志，2017，9（9）：1108-1111.

[7]李慕鵬，熊艷，陳小平.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動力學及遺傳藥理學研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2014，19（2）：214-222.

[8]史香芬，劉帥兵，王肖雲，等.替格瑞洛在中國健康男性志愿者中的藥動學及藥效學研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2016， 36（21）：1877-1881.

[9]周晶，張海杰.淺論抗血小板藥替格瑞洛遺傳藥理學和藥效學特征的研究進展[J].當代醫(yī)藥論叢，2017，15（7）：108-109.

[10]Alexopoulos D，Xanthopoulou I，Gkizas V，et al.Randomized assessment of Ticagrelor versus prasugrel antiplateleteffects in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Circ Cardiovasc Interv，2012，5（6）： 797-804.

[11]Parodi G，Valenti R，Bellandi B，et al.Comparison of prasugrel and ticagrelor loading doses in ST-segment? elevation myocardial infarction patients：RAPID（Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs）primary PCI study[J].J Am College Cardiol，2013，61（15）：1601-1606.

[12]Becker RC，Bassand JP，Budaj A，et al.Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ti-cagrelor in the PLATelet inhibition and patient outcomes （PLATO） trial[J].Eur Heart J，2011，32（23）：2933-2944.

[13]Dobesh PP，Oestreich JH.Ticagrelor：pharmacokinetics， pharmacodynamics，clinical efficacy，and safety[J].Pharmacotherapy，2014，34（10）：1077-1090.

[14]邢尋靜，秦玲，唐明龍，等.替格瑞洛和氯吡格雷在老年冠心病患者抗血小板治療中有效性及安全性的Meta分析[J].吉林大學學報（醫(yī)學版），2019，45（1）：123-129.

[15]Storey RF，Bliden KP，Patil SB，et al.Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor，clopidogrel，or placebo in the ONSET/OFFSET study[J].J Am College Cardiol，2010，56（3）：185-193.

[16]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].New Engl J Med，2009，361（11）：1045-1057.

[17]邊桂芝，鐘燕，張志勇.替格瑞洛上市后出血不良反應信號檢測與分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2016，36（7）：557-560.

[18]陳夏歡，劉梅林，黃波，等.老年冠心病患者經皮冠狀動脈介入治療服用不同劑量替格瑞洛療效的研究[J].中國介入心臟病學雜志，2017，25（11）：617-621.

[19]云禮強，楊世文，劉曉峰，等.不同劑量替格瑞洛對老年急性冠狀動脈綜合征合并中度腎功能不全患者療效及腎功能的影響[J].中國動脈硬化雜志，2018，26（2）：181-185.

[20]郭小燕，馮玉寶，許艷梅，等.血栓彈力圖評價替格瑞洛和氯吡格雷在急性ST段抬高型心肌梗死中抗血小板的療效[J].國際心血管病雜志，2016，43（5）：307-310.

[21]楊培靈，張福全.替格瑞洛在行PCI治療的STEMI伴DM患者中的應用及對血栓彈力圖檢測的影響[J].包頭醫(yī)學，2018，42（2）：15-17.

[22]柯東升，高分飛.同時測定替格瑞洛與美托洛爾血藥濃度的LC-MS/MS法建立及其藥代動力學研究[J].汕頭大學醫(yī)學院學報，2018，31（3）：129-132，134.

[23]蘇子云，袁葉，李浩然，等.腸道菌群變化對替格瑞洛在大鼠體內藥代動力學的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（7）：602-604，608.

[24]任佳偉，韓星，李彥萍，等.應用生理藥動學模型預測酮康唑和地拉韋啶對替格瑞洛藥動學特征和藥效學的影響[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2018，38（24）：2552-2558，2575.

[25]陳國耘，程敏毓，劉煒，等.高效液相色譜-質譜聯(lián)用法測定人血漿中替格瑞洛及其代謝物的濃度[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（13）：1223-1226.

[26]萬盟，朱余兵，葉飛，等.應用血栓彈力圖評價氯吡格雷血藥濃度與凝血功能的相關性[J].中國藥房，2016，27（14）：1911-1914.

（收稿日期：2019-04-26? 本文編輯：許俊琴）