老年2型糖尿病患者血清骨鈣素水平與認知功能障礙的相關性研究

楊倩 顧朋穎 白婷婷

1. 安徽醫科大學附屬省立醫院老年醫學科，安徽 合肥 230032 2. 安徽醫科大學附屬省立醫院南區干部病房，安徽 合肥 230036

隨著老齡化社會的不斷進展，老年糖尿病(diabetes mellitus，DM)與老年癡呆的患病率在世界范圍內逐年增加。研究表明，老年糖尿病可以導致認知功能的下降，老年糖尿病患者中約10.8%～17.5%會轉向認知缺陷，表現為輕度至中度認知功能障礙和學習和或記憶力下降，其中這些患者約10%～15%會發展成癡呆[1]。而骨鈣素(osteocalcin，OC)作為一種內分泌激素，除具有調節全身代謝功能外，還參與大腦神經遞質的合成并影響認知功能[2]。多項基礎實驗和臨床研究均發現血清OC與認知功能關系密切[3-5]，Fang等[6]對2型糖尿病男性患者的研究表明血清OC水平下降，其認知功能水平也下降。這提示低OC水平可能為認知功能損害的一個危險因子。目前老年糖尿病與認知功能障礙之間的研究較多[7]，而關于骨代謝標志物—OC與認知功能之間的直接影響作用，臨床報道仍較少。因此本研究旨在通過檢測老年T2DM患者中血清OC水平，并對該人群進行認知功能評估，探討OC與老年T2DM患者認知功能之間的相關性。

1 材料和方法

1.1 研究人群

從中國科學技術大學附屬第一醫院安徽省立醫院門診和住院部患者中篩選60歲以上老年人98例，其中45例為T2DM患者，另外53例患者為正常人群，所有受試者均無已知認知功能障礙病史，近3月無胃腸動力藥物及精神藥物服用史。排除應用胰島素的糖尿病患者；繼發性血糖升高的因素；既往或者目前正在服用性激素、糖皮質激素、噻唑烷二酮類、雙膦酸鹽、鈣劑、維生素K、華法林、維生素D等影響骨代謝的藥物；既往有骨折病史；既往有腦血管病史或頭顱影像有腦血管表現；既往有嚴重低血糖、酮癥昏迷史；既往有甲狀腺功能減退癥病史；既往有顱腦腫瘤、頭顱外傷等疾病史；既往有抑郁癥或其他精神疾病導致的認知障礙者；合并視聽及肢體障礙者；有酗酒及濫用精神類藥物史。

1.2 研究方法

收集兩組受試者人體測量學的一般資料，包括受檢者性別、年齡、職業、文化程度、身高、體重和血壓等，計算體質量指數(BMI=體重kg/身高m2)。同時檢測兩組受試者一般生化指標：空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin alc，Hb A1c)、空腹胰島素(fasting insulin，FINS)、空腹血脂[總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]等。并根據空腹血糖及胰島素水平計算胰島素抵抗(HOMA-IR=FPG×FINS/22.5)。另外采集每位受試者空腹血標本，離心后將血清樣本保存在-80 ℃冰箱中，統一采用放射免疫分析法(radio-immunoassay，RIA)檢測血清OC水平。

最新美國糖尿病指南[8]和中國癡呆與認知障礙診療指南[9]均推薦應用認知功能評估量表對糖尿病合并認知功能損害的患者進行認知功能評估，主要包括簡易精神量表(mini-mental state examination，MMSE)，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)等，而MMSE用于癡呆的篩查(A級推薦)，CDR用于癡呆嚴重程度的分級評定和隨訪(B級推薦)。因畫鐘試驗(clock drawing task，CDT)用于早期癡呆的篩查，可以彌補MMSE的不足。故針對本研究中每位受試者的認知功能評估均采用認知功能量表(MMSE評分)(包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力、執行能力和命名能力)以及畫鐘試驗(CDT)，并記錄每項得分。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組基本資料比較

兩組間年齡、文化程度以及血脂水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與對照組比較，老年2型糖尿病組中患者BMI、FPG、HbA1C、HOMA-IR水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)，而骨鈣素水平較對照組下降，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2 兩組認知功能及分項得分比較

與對照組比較，老年2型糖尿病組中患者MMSE評分及分項得分和畫鐘試驗得分均下降，其中MMSE總分及定向力、注意力和計算力下降較為明顯，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 老年T2DM組與正常對照組一般資料及骨鈣素水平比較Table 1 Comparison of general data and serum osteocalcin level between elderly T2DM group and normal control group

注：*P<0.05，**P<0.01。

表2老年T2DM組與正常對照組認知功能及分項得分比較

Table2Comparison of cognitive function and sub-item scores between elderly T2DM group and normal control group

指標糖尿病組(n=45)對照組(n=53)t值P值MMSE評分19.78±8.62623.52±7.1882.379?0.025畫鐘試驗1.02±1.8651.40±1.9780.7080.375定向力6.78±3.3367.97±3.0032.362?0.036記憶力2.18±1.0932.55±0.9131.2430.076注意力和計算力2.69±1.9873.67±1.8262.659?0.014回憶能力1.36±1.3481.85±1.1881.9040.060語言能力1.20±0.7341.28±0.8110.4840.644執行能力3.75±1.5424.12±1.3151.6090.054命名1.73±0.6241.82±0.4731.0890.280

注：*P<0.05。

2.3 老年T2DM組中MMSE評分與一般資料相關性分析

單因素相關分析發現，在老年2型糖尿病人群中，MMSE評分與年齡、空腹胰島素水平及胰島素抵抗HOMA-IR呈負相關，差異有統計學意義(P<0.05)，與骨鈣素水平呈正相關(P<0.05)，與血脂水平無明顯相關(P>0.05)。見表3。

2.4 老年T2DM組中骨鈣素水平與認知功能及分項得分相關性分析

單因素相關分析發現，骨鈣素水平與MMSE評分、畫鐘試驗以及記憶力、注意力和計算力、執行能力均呈正相關，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。經多元逐步回歸分析校正年齡、文化程度、血糖、血脂、BMI等影響后，骨鈣素水平仍與MMSE呈獨立相關(P<0.05)。見表5。

表3老年T2DM組中MMSE評分與一般資料相關性分析

Table3Correlation analysis between MMSE score and general data in elderly T2DM group

因素r值P值年齡/歲-0.322?0.031文化程度/年0.1830.228FPG/(mmol/L)-0.2730.069FINS/(mIU/L)-0.302?0.044HbA1C/%-0.1080.480HOMA-IR-0.426??0.004TC/(mmol/L)0.1410.355TG/(mmol/L)-0.1170.446HDLC/(mmol/L)0.0430.777LDLC/(mmol/L)-0.2500.098骨鈣素/(ng/mL)0.364?0.014

注：*P<0.05，**P<0.01。

表4老年T2DM組中骨鈣素水平與認知功能及分項得分相關性分析

Table4Correlation analysis between serum osteocalcin level and MMSE score as well as sub-scores in elderly T2DM group

因素r值P值MMSE評分0.364?0.014畫鐘試驗0.462??0.001定向力0.1950.199記憶力0.325?0.029注意力和計算力0.470??0.001回憶能力0.2090.169語言能力0.0490.752執行能力0.392??0.008命名能力0.2420.109

注：*P<0.05，**P<0.01。

表5老年T2DM組中骨鈣素水平與MMSE相關性分析

Table5Correlation analysis between serum osteocalcin level and MMSE score in elderly T2DM group

指標r值P值多元逐步回歸βSEP值骨鈣素0.3640.0141.2580.3380.001

3 討論

2型糖尿病(T2DM)和阿爾茨海默病(AD)是全球最常見的兩種衰老性疾病，越來越多的證據表明，老年T2DM與認知功能障礙和癡呆有關，大量流行病學研究發現，老年T2DM患者患AD的風險明顯增高[10-11]。有研究對824例受試患者隨訪5年，在校正了年齡、性別、受教育程度等因素后，發現患糖尿病的受試者比非糖尿病受試者發生認知功能障礙的風險高65%，風險比1.65，且糖尿病受試者在隨訪期間的認知能力減退程度比非糖尿病受試者明顯增快[2]。另外，最近以臺灣地區人口為基礎的兩項大型研究，并進行大約10年的隨訪，結果提示糖尿病患者發生AD的風險幾乎是同齡非糖尿病患者的兩倍[12-13]。本研究結果顯示，老年T2DM組MMSE評分較對照組明顯降低(P=0.025)，尤其在定向力、注意力和計算力方面差異具有統計學意義(P=0.036,P=0.014)，這與既往研究一致，表明糖尿病患者更易發生認知功能障礙。目前一些基礎研究認為糖尿病腦病和認知功能障礙存在胰島素信號轉導通路的共同病理機制，即胰島素抵抗引起糖脂代謝紊亂造成神經突觸的可塑性和學習記憶改變，甚至導致神經元線粒體功能紊亂而引起大腦退行性疾病[14-16]。該研究中糖尿病組體重明顯高于對照組(P=0.034)，胰島素抵抗(HOMA-IR)更明顯(P=0.041)，且胰島素抵抗與認知功能呈負相關(r=-0.426,P=0.004)，表明糖尿病患者的胰島素抵抗除參與肥胖形成機制外，還影響認知功能。

骨鈣素(osteocalcin，OC)是由成骨細胞特異分泌的，一種維生素K依賴性的非膠原蛋白，研究表明OC參與大腦調節神經遞質的合成并影響認知功能[17-18]。2013年，Oury等[19]首次在動物實驗中發現OC可以穿過血腦屏障作用于腦干、中腦和海馬來影響幾種與學習和記憶形成有關的神經傳導物質(γ-氨基丁酸、5 -羥色胺等)的合成[20]，本課題組前期在2型糖尿病動物模型的研究中也發現低OC水平與認知功能損害密切相關[21]，另外多項臨床研究表明2型糖尿病患者中血清OC水平降低，其認知功能也下降，并發現OC水平偏低時，即時記憶、延遲回憶、注意力及言語功能均下降[6]。本研究發現老年T2DM患者中OC水平降低(P<0.01)，且經單因素分析發現OC水平與畫鐘試驗、記憶力、注意力和計算力以及執行能力呈正相關(P<0.05)，在校正糖尿病患者的年齡、文化程度、血糖、血脂、BMI等因素影響后，OC仍與MMSE評分相關，表明糖尿病人群高OC水平為認知功能的保護因素，且OC主要影響空間學習和執行能力相關的認知功能。由于最近的一項研究發現血清OC水平降低與大腦微結構改變和認知能力下降之間存在聯系[22]，由此可推測OC通過潛在的神經調節機制影響大腦微結構，繼而改變認知能力。

綜合既往實驗結果及本研究發現，OC可能通過胰島素抵抗間接影響神經突觸功能或直接作用于大腦微結構來影響認知功能，而高OC水平為認知功能的保護因素，這為骨骼內分泌循環與神經系統的聯系提供了臨床依據，或許能夠為老年2型糖尿病合并認知功能障礙患者尋求新的治療方法帶來福音。由于本實驗中觀察樣本病例數少，周期短，在后期研究中，還需加大樣本量和隨訪時間，進行跨地區研究，為血清骨鈣素在老年T2DM患者合并認知功能損害的早期診斷提供更多科學依據。