基于證-癥-方藥網絡的中醫治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征用藥規律研究

顧志榮　馬天翔　蘇曉艷　許愛霞　祁梅　李芳　葛斌

摘要：目的 ?探討中醫治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）用藥配伍規律，為臨床診療提供參考。方法 ?檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（維普網）建庫至2018年5月收錄的中醫治療OSAHS文獻，采用Cytoscape2.8構建證-癥-方藥數據網絡，采用IBM SPSS Modeler 14.2關聯規則算法進行組方規律挖掘，熵層次聚類分析挖掘潛在的新方組合。結果 ?OSAHS證候以肺腎氣虛證、痰熱壅肺證、脾腎陽虛證、氣虛血瘀證、痰瘀互結證等為主，癥狀以打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難、嗜睡、神疲乏力、發熱、心悸等呼吸系統及神經系統癥狀為主。共納入處方371首，涉及藥物255味，總頻次3821次，高頻藥物有茯苓、黃芪、丹參、白術等，得到新方組合11個。核心藥物組合主要由具有補肺腎之氣、化痰止咳、溫陽利水、瀉肺平喘、活血化瘀、寬胸散結等功效的藥物組成。結論 ?中醫治療OSAHS以補虛祛實為原則，采用補虛、化痰止咳、利水、活血等治法進行組方配伍。

關鍵詞：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;證候;癥狀;關聯規則;熵層次聚類;數據挖掘

中圖分類號：R2-05;R256.9 ???文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）09-0094-05

Study on Medication Rules of TCM Treatment for Obstructive Sleep Apnea-hypopnea Syndrome Based on Syndrome-symptom-prescription?Network

GU Zhirong¹， MA Tianxiang²， SU Xiaoyan³， XU Aixia¹， QI Mei¹， LI Fang²， GE Bin¹

1. Department of Pharmacy， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China;2. College of Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China;3. Sleep Center， Gansu Provincial People's Hospital， Lanzhou 730000， China

Abstract： Objective?To explore the medication rules and compatibility of TCM treatment for obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS）; To provide references for clinical diagnosis and treatment. Methods?Literature about TCM?treatment for OSAHS was searched in?CNKI， CBM， VIP and Wanfang Data from the establishment?to May 2018. Cytoscape2.8?was used to construct syndrome-symptom-prescription network. The IBM SPSS Modeler 14.2 association rule algorithm was used to perform medication?rule mining， and entropy hierarchical cluster analysis was used to mine potential new medicinal combinations.?Results?The syndromes of OSAHS weremainly lung-kidney qi deficiency， phlegm-heat obstructing lung， spleen-kidney yang deficiency， qi deficiency and blood stasis， and turbid phlegm and blood stasis， etc. The symptoms of OSAHS were mainly respiratory and neurological symptoms of snoring， phlegm sound， cough， chest distress and shortness of breath， restless sleep， excessive sweating， difficulty breathing， drowsiness， fatigue， fever， and palpitations， etc. A total of 371 prescriptions for the treatment of OSAHSwere included， covering 255 kinds of Chinese materia medica， with the frequency of 3821 times. The medicines with high frequency were Poria， Astragali Radix， Salviae Miltiorrhizae et Rhizoma， and Astractylodis Macrocephalae Rhizoma.?11 new medicinal combinations were obtained. The core combinations?mainly consisted of Chinese materia medica with the efficacy?of tonifying lung-kidney qi， clearing phlegm and relieving coughing， warming yang to promote diuresis， removing heat from the lung and relieving asthma， promoting blood circulation and removing stasis， and relieving chest stiffness to dissipate mass， etc. Conclusion?TCM treatment for OSAHS is?based on the principle of tonifying deficiency?and dispelling excess， and the prescriptions and compatibility mainly use the methods of tonifying deficiency， resolving phlegm and relieving coughing， promoting diuresis， and promoting blood circulation.

Keywords： obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome; syndromes; symptoms; association rules; entropy hierarchical clustering; data mining

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是臨床常見疾病，表現為睡眠時呼吸暫停、呼吸表淺，夜間發生低氧血癥，以晨起頭痛、頭暈、日間嗜睡、乏力等為主要癥狀^[1]，可導致心、腦、肺血管并發癥等慢性損害，嚴重影響患者生活質量，甚至危及生命^[2]。

目前，OSAHS的治療尚缺乏有效藥物，多以呼吸機及手術治療為主，但患者耐受性差、依從性不強，手術的嚴格指征受限、風險大、術后復發率高^[3]。OSAHS屬中醫學“鼾證”“鼾眠”等范疇^[4]。中醫治療OSAHS有其獨特優勢并越來越受到重視。本研究嘗試將中醫治療OSAHS的用藥規律可視化、客觀化、數字化，挖掘其證-癥-方藥網絡，為臨床診療提供參考。

1 ?資料與方法

1.1 ?數據來源

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊數據庫（維普網）收錄的中醫治療OSAHS文獻，檢索“標題或主題詞”設定為“阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征”或“OSAHS”，并且全文包含“方劑”或“復方”或“中醫”或“中藥”，檢索范圍均為建庫至2018年5月。

1.2 ?納入與排除標準

納入標準：文獻類型包括療效分析與病例對照研究，文獻必須有準確的診斷標準、病例納入與排除標準;必須包括方劑的全部藥物組成，治療組病例數在20例以上。排除標準：動物實驗研究、綜述或理論探討類文獻及個案、驗案報道，重復發表、同方異名、同方重復報道及藥物組成不全的文獻。

1.3 ?數據規范

參考2015年版《中華人民共和國藥典》^[5]及《中華本草》^[6]規范方劑中藥物名稱，如“生甘草”“粉甘草”規范為“甘草”，“五味”“北五味”規范為“五味子”，“田七”“金不換”規范為“三七”，“將軍”“川軍”規范為“大黃”等;參考《中醫方劑大辭典》^[7]“附錄”中古今度量衡對照規范用藥劑量;參考《中醫內科學》^[8]、《中醫診斷學》^[9]對中醫學證、癥等專業名詞進行規范，如“濕熱內蘊證”“濕熱蘊結證”“濕熱內阻證”統一為“濕熱內蘊證”，“痰熱蘊肺證”“痰熱壅肺證”“熱痰壅肺證”統一為“痰熱壅肺證”，“納呆”“納差”“不思飲食”“食少”“不能食”等統一為“食欲不振”，“肌體瘦弱”“消瘦”“脫肉”“大肉消脫”“羸瘦”“羸弱”等統一為“消瘦”。

1.4 ?數據錄入

采用Endnote X8.2軟件對文獻剔除重復。閱讀文獻全文，對納入文獻進行進一步篩選。提取文獻中目標數據，包括證型、癥狀、舌質、舌苔、脈象、方劑名稱、藥物組成與劑量、治療組病例數、治療總有效率（%）等。對所有名詞進行編碼及數字化，轉為數字編碼數據后導入SPSS21.0統計軟件，采用“標示異常個案”及“標示重復個案”功能清洗異常或重復數據。依據《中藥學》中功效分類法^[10]進行分類統計，同種藥物的不同炮制品或不同藥用部位功效不同者，按不同藥物分別錄入。2名研究者分別將數據錄入數據庫并進行核對，保證數據準確及完整。采用Excel2016建立中醫方劑治療OSAHS的證-癥-方藥數據庫。

1.5 ?數據分析

方劑藥物組成采用二分類變量表示，即“0”表示該藥物在方劑中未出現，“1”表示該藥物在方劑中出現。采用Cytoscape2.8軟件分析和繪制證-癥-方藥網絡關系，證候網絡關系以出現頻次≥10的組合構建。采用SPSS21.0軟件進行頻數與頻率分析，統計頻率>5%的藥物。采用SPSS Modeler 14.2軟件進行關聯規則分析及熵層次聚類分析，關聯規則分析設置參數為最小支持度20%（反映藥物組合同時出現的概率）、最小置信度70%（反映藥物組合的可靠程度）^[11];采用無監督的復雜系統熵層次聚類分析法得到新處方組合。

2 ?結果

2.1 ?納入數據整體情況

經篩選，本研究納入文獻共涉及OSAHS證候103種，癥狀137種，中醫治療OSAHS處方371首，涉及藥物255味，總頻次3821次，平均每首處方使用藥物10.3味。使用頻率（頻次÷總處方數）>5%的藥物共52味，>10%的藥物34味。

2.2 ?證候網絡關系

OSAHS證候以肺腎氣虛證、痰熱壅肺證為最多，其次為脾腎陽虛證和氣虛血瘀證。頻次排名前10位的證候依次為肺腎氣虛證（32次）、痰熱壅肺證（27次）、脾腎陽虛證（21次）、氣虛血瘀證（17次）、痰瘀互結證（13次）、陽虛水泛證（9次）、氣陰兩虛證（8次）、痰蒙神竅證（7次）、熱瘀傷絡證（6次）、寒痰阻肺證（6次）。

進一步挖掘得到479種證候組合網絡，頻次從高到低排名前10位的證候依次為肺腎氣虛證（32次）、痰熱壅肺證（27次）、脾腎陽虛證（21次）、氣虛血瘀證（17次）、痰瘀互結證（13次）、陽虛水泛證（9次）、氣陰兩虛證（8次）、痰蒙神竅證（7次）、熱瘀傷絡證（6次）、寒痰阻肺證（6次），見圖1。可知，OSAHS的證候以虛證、痰瘀為主，相關臟腑以肺、腎、脾為主。

2.3 ?癥狀網絡關系

OSAHS癥狀以打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難、嗜睡、神疲乏力、發熱、心悸等呼吸系統及神經系統癥狀為主。出現頻次排名前20位的癥狀依次為打鼾（91次）、痰響（82次）、咳喘（70次）、胸悶氣短（61次）、夜寐不安（53次）、多汗（53次）、呼吸困難（51次）、嗜睡（47次）、神疲乏力（38次）、發熱（36次）、水腫（36次）、心悸（34次）、口燥咽干（32次）、鼻阻（29次）、淡紅舌（26次）、多夢（26次）、脈滑數（23次）、苔薄白（22次）、磨牙（17次）、煩躁不安（11次）。

進一步挖掘得到97項OSAHS癥狀組合，以出現頻次≥10的組合構建癥狀網絡關系，見圖2。可見，咳喘、胸悶氣短、呼吸困難、多汗等為肺腎氣虛證的主要癥狀，位于網絡左側;痰響、口燥咽干、發熱、鼻阻、咳喘等為痰熱壅肺證的主要癥狀，主要位于網絡中部;水腫、嗜睡、神疲乏力、夜寐不安等為脾腎陽虛證的主要癥狀，位于網絡右側。這與證候網絡分析結果一致，均表明肺腎氣虛、痰熱壅肺、脾腎陽虛等為OSAHS的最常見典型證候，且證-癥相符。

2.4 ?高頻藥物

使用頻率>5%的藥物共52味，按頻次由高到低排序結果見表1。其中頻率>30%的藥物有茯苓、黃芪、丹參、白術，20%～30%的藥物有五味子、甘草、葶藶子、陳皮、桂枝、苦杏仁、桃仁、人參、川芎，10%～20%的藥物有紅花、炙甘草、黨參、當歸、赤芍、附子、麥冬、桔梗、清半夏、紫蘇子、澤瀉、黃芩、法半夏、地龍、瓜蔞、白芍、麻黃、干姜、桑白皮、熟地黃、肉桂。

對高頻藥物分析可知，中醫治療OSAHS的處方主要由具有補肺腎之氣、化痰止咳、溫陽利水、瀉肺平喘、活血化瘀、寬胸散結等功效的藥物組成，與OSAHS肺腎氣虛證、痰熱壅肺證、脾腎陽虛證和氣虛血瘀證等主要證型高度對應，可針對打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難等主要癥狀發揮治療作用。

2.5 ?關聯規則

挖掘得到治療OSAHS的常用藥物關聯規則37條，涉及藥物25味，按支持度由高到低排序結果見表2，藥物關聯網絡見圖3。

核心藥物有黃芪、茯苓、甘草、苦杏仁、當歸、陳皮等，最常用的藥物組合為黃芪-白術、黃芪-甘草、黃芪-人參、黃芪-茯苓、甘草-茯苓、白術-茯苓、陳皮-茯苓、桃仁-紅花、黃芪-丹參、當歸-川芎、黃芪-當歸、當歸-炙甘草，這些藥物組合的支持度均大于50%;出現最多的藥對為黃芪+補氣藥及茯苓+補氣藥。可見，治療OSAHS的常用藥物組合體現了補肺腎之氣（補氣藥+補氣藥）、清熱化痰平喘（甘草-桔梗、瓜蔞-薤白、麥冬-五味子、葶藶子-苦杏仁、瓜蔞-苦杏仁）、溫陽利水（茯苓+補氣藥）、補氣活血（黃芪-丹參、黃芪-當歸、當歸-炙甘草、丹參-川芎）等治法，與OSAHS證候網絡分析結果相符。

2.6 ?新處方組合

按照相關度與懲罰度約束得到中醫治療OSAHS潛在藥物組合11組，見表3。

其中，方7、方10、方11以補益肺腎之氣為主（核心藥物為人參、山藥、黃芪、沉香等），可針對OSAHS高頻證候肺腎氣虛證;方10、方11可止咳平喘，方7可溫肺化飲。方4、方8、方9以清泄肺熱為主（核心藥物為桑白皮、葶藶子、川貝母、麥冬等），可針對OSAHS痰熱壅肺證、痰熱互結證、熱瘀傷絡證等發揮作用;而方4又可利水消腫，方8又可活血祛瘀，方9又可止咳平喘。方1、方2、方5以化氣利水為主（核心藥組為黃芪+茯苓），可針對OSAHS脾腎陽虛證及陽虛水泛證發揮作用;方1、方2又可燥濕化痰，方5又可潤肺止咳。方3、方6以活血祛瘀為主（核心藥物為桃仁、紅花、丹參等），可針對OSAHS氣虛血瘀證、熱瘀傷絡證發揮作用;方3又可化痰止咳，方6又可燥濕化痰。可以看出，新方組合以補虛祛實為原則，多采用補虛、化痰止咳、利水、活血等治法。

3 ?討論

OSAHS患者多形體肥胖，素體氣虛痰濕，故早期以痰濕為主要表現，中期以痰瘀互結為主，后期則臟腑虛損與痰瘀并見^[12]，故氣虛、痰瘀貫穿本病始終。而腎為生痰之本，脾為生痰之源，肺為貯痰之器，因此本病與肺、脾、腎三臟關系最為密切。若肺不能布散津液，脾不能輸化水精，腎不能蒸化水液，則導致津液凝聚，成痰而伏藏于肺，痰濕困擾，痰阻氣閉，痰瘀交阻，久則損傷血絡，耗其元氣。由OSAHS癥狀網絡可知，打鼾、痰響、咳喘、胸悶氣短、夜寐不安、多汗、呼吸困難、嗜睡、神疲乏力、發熱、水腫等是該病的主要癥狀，均以氣虛、痰瘀為主要方面。因此，辨證論治是本病治療的核心，對于不同證型需明辨陰陽，區分臟腑，隨證加減，靈活善變，兼顧虛、痰、瘀、喘等多個方面。

OSAHS處方核心用藥均圍繞“虛、痰、瘀、喘”特點展開。基于關聯規則的組方規律及用藥網絡表明，以黃芪、茯苓、甘草、苦杏仁、當歸、陳皮等藥物為主構成了常用藥物組合，體現了補肺腎之氣（補氣藥+補氣藥）、清熱化痰平喘（甘草-桔梗、瓜蔞-薤白、麥冬-五味子、葶藶子-苦杏仁、瓜蔞-苦杏仁）、溫陽利水（茯苓+補氣藥）、補氣活血（黃芪-丹參、黃芪-當歸、當歸-炙甘草、丹參-川芎）等主要治法。

基于復雜系統熵層次聚類分析得到的11個潛在新方組合用藥簡煉、目的明確。其中，方7、方10、方11以補益肺腎之氣為主，主要針對肺腎氣虛證;方4、方8、方9以清泄肺熱為主，主要針對痰熱壅肺證、痰熱互結證、熱瘀傷絡證等;方1、方2、方5以化氣利水為主，主要針脾腎陽虛證及陽虛水泛證;方3、方6以活血祛瘀為主，主要針對氣虛血瘀證、熱瘀傷絡證發揮作用。同時，這些新方組合也提示了OSAHS的重要癥狀及兼癥的用藥規律。而證候網絡分析表明，OSAHS的證候特征以肺腎氣虛證、痰熱壅肺證為最多，其次為脾腎陽虛證和氣虛血瘀證，這充分表明證候網絡、用藥網絡與組方規律及新方組合的結果是高度契合的。

本研究基于證-癥-方藥網絡分析了中醫治療OSAHS用藥規律，挖掘的新方組合理論上可行，可為治療OSAHS不同證型的臨床診療及新藥開發提供一定參考，可進一步臨床研究驗證。

參考文獻：

[1] 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2012， 35（1）：9-12.

[2] ZHANG H N， YANG F， GUO Y C，?et al. The contribution of chronic intermittent hypoxia to OSAHS：from the perspective of serum extracellular microvesicle proteins[J]. Metabolism，2018，85：97-108.

[3] QUADRI F， BONI E， PINI L，?et al. Exercise tolerance in obstructive sleep apnea-hypopnea （OSAH）， before and after CPAP treatment：Effects of autonomic dysfunction improvement[J]. Respir Physiol Neurobiol，2017，236：51-56.

[4] 國家中醫藥管理局.中醫病證診斷療效標準[M].北京：中國醫藥科技出版社，2012：309-310.

[5] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：一部[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[6] 國家中醫藥管理局《中華本草》編委會.中華本草[M].上海：上海科學技術出版社，1999.

[7] 彭懷仁.中醫方劑大辭典（第十一冊）[M].北京：人民衛生出版社， 2002.

[8] 周仲瑛.中醫內科學[M].北京：中國中醫藥出版社，2003：5-62.

[9] 朱文鋒.中醫診斷學[M].北京：中國中醫藥出版社，2002：10-150.

[10] 鐘贛生.中藥學（第九版）[M].北京：中國中醫藥出版社，2012.

[11] 萬安慶，鮑劍洋，胡孔法.基于Apriori改進算法的名老中醫治療糖尿病用藥規律研究[J].中國中醫藥信息雜志，2017，24（12）：97-101.

[12] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：99-104.