黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療2型糖尿病腎病Ⅲ期蛋白尿系統(tǒng)評價

姚志　鄭啟艷　張冬梅　孫魯英　張笑笑　趙慶　陳美玲

摘要：目的 ?系統(tǒng)評價黃葵膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）治療2型糖尿病腎病Ⅲ期蛋白尿療效和安全性。方法 ?檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、PubMed、Cochrane Library、Medline、EMbase建庫至2018年1月收錄的黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療2型糖尿病腎病Ⅲ期的隨機對照試驗文獻。根據(jù)Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0評價工具對納入文獻進行方法學(xué)質(zhì)量評價，采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 ?納入文獻12篇，涉及884例受試者。Meta分析結(jié)果顯示：黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療2型糖尿病腎病Ⅲ期尿蛋白，在降低患者尿白蛋白排泄率[SMD=-1.13，95%CI（-1.36，-0.89），Z=9.39，P<0.000 01]、24 h尿蛋白定量[SMD=-0.84，95%CI（-1.18，-0.50），Z=4.85，P<0.000 01）]方面明顯優(yōu)于單純使用ACEI/ARB，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。安全性方面[WMD=0.49，95%CI（0.20，1.20），Z=1.56，P>0.000 01）]二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 ?黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療2型糖尿病腎病Ⅲ期蛋白尿療效確切，黃葵膠囊在使用劑量范圍內(nèi)是安全的、有效的輔助藥物。但納入研究質(zhì)量普遍不高，需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量臨床隨機對照試驗進一步驗證。

關(guān)鍵詞：黃葵膠囊;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑;2型糖尿病腎病Ⅲ期;蛋白尿;Meta分析

中圖分類號：R2-05;R59.872 ???文獻標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）09-0099-05

Meta-analysis of Huangkui?Capsules Combined with ACEI/ARB in Treatment of Type 2 Diabetic Nephropathy Stage ⅢProteinuria

YAO Zhi， ZHENG Qiyan， ZHANG Dongmei， SUN Luying， ZHANG Xiaoxiao， ZHAO Qing， CHEN Meiling

First Clinical Medical College， Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100700， China

Abstract：ObjectiveTo investigate the efficacy and safety ofHuangkuiCapsules combined with angiotensin converting enzyme inhibitor （ACEI） or angiotensin II receptor blocker （ARB） in the treatment of type 2 diabetic nephropathy stage?Ⅲ?proteinuria.MethodsRandomized controlled trial literature aboutHuangkuiCapsules combined with ACEI/ARB in the treatment of type 2 diabetic?nephropathy stage?Ⅲ?proteinuria?was retrieved from CNKI， Wanfang database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library，?Medline， and EMbase from?the building to January 2018. The methodological quality of the included literature was evaluated according to the Cochrane Reviewer's Handbook 5.1.0 evaluation tool， and Meta-analysis was performed using RevMan5.3 software.ResultsTotally 12 randomized controlled trials?were included， involving 884 subjects. The results?of Meta-analysis showed thatHuangkuiCapsules combined with ACEI/ARB in the treatment of type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ proteinuria?could better decrease UAER [SMD=-1.13， 95%CI （-1.36， -0.89），Z=9.39，P<0.000 01]， and 24 h urinary protein quantification [SMD=-0.84， 95%CI （-1.18， -0.50]Z=4.85，P<0.000?01]?than solely use of ACEI/ARB， with statistical significance. There was no statistical significance in safety [WMD=0.49，?95%CI （0.20，?1.20），Z=1.56，P> 0.000?01] of both groups.ConclusionHuangkuiCapsules combined with ACEI/ARB has confirmed efficacy for type 2 diabetic nephropathy stage?Ⅲ?proteinuria.HuangkuiCapsules is a safe and effective auxiliary drug in the dosage range.However， the quality of the included studies is generally not high， and more large-sample， multi-center， high-quality clinical randomized controlled trials are needed for further validation.

????Keywords： HuangkuiCapsules; angiotensin converting enzyme inhibitor; angiotensin Ⅱ?receptor blocker; type 2 diabetic nephropathy stage Ⅲ; proteinuria; Meta-analysis

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致終末腎病的主要原因^[1]。DN具有慢性過程，起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)不明顯的特點，近年發(fā)病率呈上升趨勢^[2]。2型糖尿病腎病Ⅲ期為微量蛋白尿期，其病情發(fā)展到后期，尿蛋白大量排泄則腎功能損害加速^[3]，往往缺乏有效的方法阻止其惡化，臨床治療非常棘手。及時有效地減少尿蛋白排泄，進而使尿微量白蛋白維持在正常范圍，是延緩或逆轉(zhuǎn)早期DN進展、保護腎臟、減少終末期腎臟病的關(guān)鍵^[4]。

目前臨床上常給予西醫(yī)對癥治療，如降低血脂、控制血糖與血壓及應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑等方式，但效果不理想^[5]。中醫(yī)在治療DN蛋白尿方面效果確切^[6-7]。中醫(yī)認為本病屬本虛標(biāo)實之證，陰虛為本，燥熱為標(biāo)，病程日久，則可發(fā)生陰損及陽，陰陽俱虛，或病久入絡(luò)，血脈瘀滯^[8]。DN的形成多有濕、熱、痰、瘀等諸邪的積聚，最終導(dǎo)致五臟虛損，腎元虛衰^[9]。

黃葵膠囊具有清熱利濕、活血化瘀的功效，可明顯調(diào)節(jié)免疫、降低尿蛋白，對腎小球和腎小管有保護作用，延緩DN發(fā)展^[7]。本研究采用Meta分析及方法學(xué)質(zhì)量評價，對黃葵膠囊聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）治療2型糖尿病腎病Ⅲ期尿蛋白的療效及安全性進行系統(tǒng)評價，以期為臨床應(yīng)用提供循證支持。

1 ?資料與方法

1.1 ?數(shù)據(jù)來源

檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、PubMed、Cochrane Library、Medline、EMbase，各數(shù)據(jù)庫檢索時間范圍均為建庫至2018年1月。中文檢索詞包括：“黃葵膠囊”“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑”“血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑”“糖尿病腎病”“尿蛋白”“臨床研究”“隨機對照試驗”。英文檢索詞包括：“Sunflower capsule”“Angiotensin converting enzyme inhibitor”“Angiotensin Ⅱ?receptor blocker”“diabetic nephropathy”“Urine protein”“clinical research”“randomized controlled trial”。

1.2 ?納入與排除標(biāo)準

納入標(biāo)準：①研究類型為隨機對照試驗（RCT）。②研究對象符合1999年WHO制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準;符合Mogensen的DN Ⅲ期診斷標(biāo)準^[10]：尿白蛋白排泄率（UAER）為20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，年齡>18歲，性別不限。③干預(yù)措施：試驗組給予黃葵膠囊聯(lián)合ACEI或ARB;對照組予西醫(yī)基礎(chǔ)治療。④結(jié)局指標(biāo)包含UAER或24 h尿蛋白定量。⑤腎功能水平在代償期內(nèi)（血肌酐和尿素氮在正常范圍內(nèi)）。⑥簽署知情同意書者和依從性良好者。

排除標(biāo)準：①DN分期不明者。②2型糖尿病腎病診斷不清楚者和數(shù)據(jù)重復(fù)者。③動物實驗、藥理作用研究等基礎(chǔ)研究和個案報道。④試驗組聯(lián)合其他中醫(yī)療法（如中藥湯劑、中藥灌腸、針灸等）。

1.3 ?資料提取

將各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻導(dǎo)入NoteExpress3.0軟件，通過該軟件查重。根據(jù)研究內(nèi)容編制資料提取表，由2名研究者獨立提取資料，交叉核對，意見有分歧時，第3人參與共同討論解決。資料提取內(nèi)容：文獻的基本特征，包括文題、作者、發(fā)表年份、出處、隨機方式等;觀察對象的基本特征、治療干預(yù)措施及療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。

1.4 ?偏倚風(fēng)險評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0評價標(biāo)準條目和工具對納入文獻的偏倚風(fēng)險進行評估。由2名評價員獨立地對以下各條目作“high”“l(fā)ow”“unclear”的評價：①隨機序列的產(chǎn)生;②分配隱藏;③對研究者和受試者盲法實施;④對結(jié)局指標(biāo)評價盲法實施;⑤結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;⑥選擇性報告研究結(jié)果;⑦其他偏移來源。

1.5 ?數(shù)據(jù)分析

采用RevMan5.3軟件對數(shù)據(jù)進行合并分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）作為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量分別給出95%置信區(qū)間（CI）估計。計量資料采用標(biāo)準化均數(shù)差（SMD）及95%CI分析。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性時（P>0.1，I²<50%），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析;當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時（P≤0.1，I²>50%），應(yīng)對可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進行亞組分析消除異質(zhì)性，若異質(zhì)性仍存在，但臨床上提示同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型分析。

2 ?結(jié)果

初檢得到文獻252篇，剔除重復(fù)文獻103篇。閱讀標(biāo)題和摘要剔除與本研究無關(guān)文獻122篇，閱讀全文剔除文獻15篇，最終納入文獻12篇，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.1 ?納入文獻基本特征

共納入文獻12篇，共有884例2型糖尿病腎病Ⅲ期患者，其中治療組450例，對照組434例，最小樣本量18，最大樣本量100，療程為4～16周，文獻發(fā)表時間為2010-2017年。見表1。

2.2 ?納入文獻偏倚風(fēng)險

納入的12篇RCT均采用隨機化原則，其中2篇文獻^[12，18]采用隨機數(shù)字表，其余文獻僅提及“隨機”，但未說明方法。1篇文獻^[21]采用分配隱藏。1篇文獻^[15]采用單盲，其他文獻未提及采用盲法，2篇文獻^[13-14]基線資料和結(jié)局數(shù)據(jù)不夠詳細，1篇文獻^[18]納入最低年齡48歲患者而存在選擇偏倚，見圖2。

2.3 ?Meta分析結(jié)果

2.3.1 ?尿白蛋白排泄率

10篇文獻^[5-21]報告了UAER情況，包括治療組392例、對照組384例。納入研究具有異質(zhì)性（I²=55%，P<0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果表明，治療組在降低UAER方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.13，95%CI（-1.36，-0.89），Z=9.39，P<0.000 01]，見圖3。

2.3.2 ?24小時尿蛋白定量

7篇文獻^{[11，13，16-19，21]}報告了24 h尿蛋白定量情況，包括治療組291例、對照組282例。總體納入各項研究間具有明顯異質(zhì)性（I²=72%，P<0.000 01），采用隨機效應(yīng)模型對效應(yīng)量進行合并分析，Meta分析結(jié)果表明，治療組在降低24 h尿蛋白定量方面療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.84，95%CI（-1.18，-0.50），Z=4.85，P<0.000 01]，見圖4。

2.3.3 ?不良反應(yīng)

5篇文獻^{[12，16，18-19，22]}報告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中對照組13例：1例腹脹、惡心、嘔吐胃腸不適，3例低血糖，2例肝功能異常，咳嗽3例，低血壓1例，頭暈1例，口干1例，頭痛1例。治療組6例：1例腹脹、惡心、嘔吐胃腸不適，2例頭痛，3例口干。Meta分析結(jié)果表明，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.49，95%CI（0.20，1.20），Z=1.56（P>0.000 01）]，見圖5。

2.4 ?發(fā)表偏倚

本研究用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，以結(jié)局指標(biāo)UAER進行漏斗圖分析，共10個研究，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚，見圖6。

3 ?討論

本研究結(jié)果顯示，對于2型糖尿病腎病Ⅲ期患者，與ACEI/ARB類降壓藥聯(lián)合常規(guī)治療相比，黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB類降壓藥在降低患者UAER、24 h尿蛋白方面具有明顯的優(yōu)勢。

DN屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“尿濁”“水腫”等范疇^[23]。近年來被規(guī)范化命名為“消渴腎病”。消渴腎病是消渴病的并發(fā)癥之一^[24]。其病因主要有六淫邪毒、先天不足、飲食失宜、情志失調(diào)、勞欲過度，總體病機為本虛標(biāo)實，虛實夾雜。濕熱內(nèi)蘊、瘀血阻滯在DN的發(fā)生發(fā)展過程中起著十分重要的作用^[25]。《圣濟總錄》云：“消渴病久腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，小便至甜，有膏。”描述了消渴日久及腎可使尿液混濁。《證治要訣》載“三消久而小便不臭，反作甜氣，在溺中滾涌，更有浮在溺面如豬脂，此精不禁”，這與隨著DN進展會逐漸出現(xiàn)蛋白尿的臨床表現(xiàn)相符^[26]。可見DN當(dāng)屬中醫(yī)“腎消”范疇，而DN之蛋白尿則屬于“尿濁”^[27]。中醫(yī)理論認為熱為陽邪，易傷陰津，而濕邪重濁黏膩，易于化熱，且病難速去，故濕熱往往貫穿DN的發(fā)展全過程，這也是DN患者在臨床上蛋白尿持續(xù)存在且難以消除的原因^[28]。黃葵膠囊主要成分源于黃蜀葵花，黃蜀葵花為錦葵科秋葵屬植物黃蜀葵的干燥花冠，具有清利濕熱、解毒消腫、去濁化清作用。正所謂“祛邪可以匡正”，故清利濕熱在消渴腎病蛋白尿的治療中不可小覷^[29]。研究表明，黃葵膠囊可有效改善患者腎血流，腎血流的改善有利于減少尿蛋白的產(chǎn)生及改善腎功能^[30]。結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，黃蜀葵花主要成分為5種黃酮類化合物單體，黃蜀葵花及其提取物具有抗炎、抑菌、抗血小板凝集、抗氧化和消除氧自由基、抗腎小球免疫炎癥反應(yīng)、清除循環(huán)系統(tǒng)免疫復(fù)合物、利尿和降低蛋白尿、保護腎小球和腎小管等功能^[31]。結(jié)合本研究結(jié)果，對于2型糖尿病腎病Ⅲ期患者在應(yīng)用ACEI或ARB治療蛋白尿的基礎(chǔ)上及早聯(lián)合黃葵膠囊可增強降低尿蛋白的作用，從而延緩DN的進展，充分凸顯了黃葵膠囊在治療2型糖尿病腎病Ⅲ期尿蛋白的優(yōu)勢。

本研究存在以下局限性：①納入的文獻質(zhì)量不高，納入12篇文獻對研究設(shè)計方案、隨機方法、隨機方案的隱藏等缺少詳細的描述;②主要指標(biāo)存在異質(zhì)性可能與各研究間藥物劑量及療程差異有關(guān)，且降壓、降糖等常規(guī)治療在各研究間存在差異;③納入文獻中對不良反應(yīng)的記錄少，且記錄欠詳細。

綜上，黃葵膠囊聯(lián)合ACEI/ARB治療2型糖尿病腎病Ⅲ期患者在降低UAER、24 h尿蛋白定量方面療效顯著。但由于納入研究質(zhì)量普遍不高，需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量臨床隨機對照試驗進一步驗證。

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