紫杉醇聯合索拉非尼治療原發性肝癌的臨床觀察

方陽陽　荊洪英

【摘要】 目的：探討紫杉醇聯合索拉非尼治療原發性肝癌的臨床效果。方法：選擇2015年1月-

2016年1月就診于本院的96例原發性肝癌患者，按隨機數字表法分為A組（n=48）與B組（n=48）。A組采用口服索拉非尼、替吉奧治療，B組采用紫杉醇聯合索拉非尼治療。比較兩組臨床療效、肝功能、不良反應及生存率。結果：B組治療總有效率為70.83%高于A組的47.92%（P<0.05）;B組白蛋白（Albumin，ALB）水平高于A組（P<0.05），B組谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）與總膽紅素（total bilirubin，TBIL）均低于A組（P<0.05）;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;B組1年生存率略高于A組，但差異無統計學意義（P>0.05）;B組2、3年生存率分別為72.92%、41.67%均高于A組的43.75%、16.67%（P<0.05）。結論：紫杉醇聯合索拉非尼可有效改善原發性肝癌患者病情，減輕對肝功能損害，提高生存率且不會增加不良反應，安全性較高。

【關鍵詞】 原發性肝癌; 紫杉醇; 索拉非尼; 肝功能; 替吉奧

Clinical Observation of Paclitaxel Combined with Sorafenib in the Treatment of Primary Liver Cancer/FANG Yangyang，JING Hongying.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：0-071

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of paclitaxel combined with sorafenib in the treatment of primary liver cancer.Method：96 patients with primary hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from January 2015 to January 2016 were randomly divided into group A（n=48）and group B（n=48）.Group A was treated with oral Sorafenib and Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Tablets，while group B was treated with Paclitaxel and Sorafenib.The clinical efficacy，liver function，adverse reactions and survival rate were compared between the two groups.Result：The total effective rate of group B was 70.83% higher than 47.92% of the group A（P<0.05）.The level of albumin（ALB）in group B was higher than that of group A（P<0.05），the level of alanine aminotransferase（ALT）and total bilirubin（TBIL）were lower than those of group A（P<0.05）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups（P>0.05）.

1 year survival rate in group B was slightly higher than that in group A，with no statistically significant difference（P>0.05）.2，3 years survival rates in group B were 72.92% and 41.67%，higher than 43.75% and 16.67% in group A（P<0.05）.Conclusion：Paclitaxel combined with Sorafenib can effectively improve the condition of patients with primary hepatocellular carcinoma，alleviate the damage to liver function，improve the survival rate without increasing adverse reactions，and has high safety.

【Key words】 Primary liver cancer; Paclitaxel; Sorafenib; Liver function; Tegafur，Gimeracil and Oteracil Potassium Tablets

First-authors address：Jiamusi Infectious Diseases Hospital，Jiamusi 154007，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.017

原發性肝癌具有癥狀隱匿、高患病率、潛伏期長等特點，是指發生于肝臟上皮或間葉組織的惡性腫瘤，死亡率僅次于胃癌與肺癌[1]。多數原發性肝癌患者就診時已發展為中晚期，錯失手術治療最佳時機。索拉非尼屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可阻斷內皮血管生長因子受體、Raf絲氨酸/蘇氨酸激酶、堿性成纖維細胞生長因素、血小板衍生生長因子等活性，抑制腫瘤細胞繁殖與血管增生[2-3]。但單一使用有效率僅為15%～19%，需聯合用藥。紫杉醇屬于抗微管藥物，抑制紡錘絲形成，阻礙細胞G2/M期有絲分裂，促進細胞凋亡，被廣泛應用于卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤治療[4-5]。替吉奧屬于氟尿嘧啶衍生物，是一種前景樂觀的抗肝癌藥物，其毒副反應可耐受，對多種腫瘤治療效果較好[6-7]。本研究選擇2015年1月-2016年1月就診于本院的96例原發性肝癌患者為研究對象，分析對原發性肝癌行替吉奧或紫杉醇聯合索拉非尼治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院于2015年1月-2016年1月接診的原發性肝癌患者96例為研究對象。將所有患者按隨機數字表法分為A組與B組，各48例。納入標準：符合《原發性肝癌診療規范》中原發性肝癌相關診斷標準[8]，并經組織病理學確診;預計生存時間>6個月;精神狀況良好;肝功能Child分級為A級或B級;Karenofasky評分>60分。排除標準：既往接受化學或反射療法;溝通障礙;合并嚴重的內分泌、心腦血管疾病;腎功能嚴重受損;肝性腦病;過敏體質。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 A組口服索拉非尼（生產廠家：Bayer Pharma AG，批準文號：注冊證號H20160201，規格：200 mg），400 mg/次，2次/d，替吉奧（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140138，規格：每片含替加氟25 mg與吉美嘧啶7.25 mg與奧替拉西鉀24.5 mg）40～60 mg/次，2次/d，連續用藥2周，停用1周，3周為1個療程。B組行紫杉醇（生產廠家：四川寶鑒堂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20046119，規格：5 mL︰30 mg）靜脈滴注50 mg/m2，每3周1次，間隔1周后再次給藥，期間間斷口服索拉非尼，2次/d，400 mg/次，再次行紫杉醇治療前1 d停止索拉非尼用藥，可根據患者實際病情與藥物不良反應對用藥間隔與劑量進行適當調整，4周為1個療程。兩組均持續治療3個療程，每療程間隔1周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）臨床療效：癌性病灶全部消失，持續時間4周及以上，且無新病灶出現為完全緩解;病灶面積、體積或直徑縮小超過50%，持續時間4周及以上為部分緩解;病灶面積、體積或直徑增加<25%或縮小≤50%為穩定;出現新的病灶或病灶直徑增加>20%為進展。總有效=完全緩解+部分緩解+穩定[9]。（2）肝功能：分別抽取兩組治療前、治療3個月后空腹靜脈血5 mL于晨起時，靜置30 min后，行10 min的3 000 r/min離心操作，取上清液，保存-70 ℃環境下待檢測。使用BACTEC9050全自動血生儀[美國Becton Dickinson（BD）公司]測定血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（Albumin，ALB）水平。（3）不良反應發生情況：參考WHO抗腫瘤藥物亞急性與急性不良反應評價標準評估兩組不良反應發生情況，將各毒副不良反應（包括中性粒細胞減少、腹瀉、乏力、血小板減少、惡心嘔吐、周圍神經毒性、脫發）分為0～Ⅳ度。（4）兩組均隨訪3年，記錄1、2、3年生存情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 A組，男32例，女16例;年齡42～78歲，平均（57.27±3.24）歲;肝功能Child分級：A級30例，B級18例。B組，男34例，女14例;年齡41～77歲，平均（57.30±3.18）歲;肝功能Child分級：A級32例，B級16例。兩組性別、年齡、肝功能Child分級一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 B組治療總有效率高于A組，差異有統計學意義（字2=5.225，P=0.022），見表1。

2.3 兩組肝功能比較 兩組治療前ALB、ALT、TBIL水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;與治療前相比，治療后兩組ALB水平均降低，ALT、TBIL均升高，且治療后B組ALB水平高于A組，而ALT、TBIL水平均低于A組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應發生情況比較 A組不良反應發生率與B組比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.5 兩組1、2、3年生存率比較 B組1年生存率略高于A組，但差異無統計學意義（P>0.05）;B組治療后2、3年生存率均高于A組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

原發性肝癌是第三大腫瘤致死性原因，早期患者發病較為隱匿，確診時多為中晚期，手術治療難以根治性切除。靶向治療特異性作用于癌變病灶，將腫瘤細胞殺死，且不會影響健康細胞，藥物不良反應發生率較低，可增強患者的耐受性，使其更好地完成治療周期[10-11]。在原發性肝癌的發病機制中MEK/Ras/ERK/Raf信號傳導通路發揮重要作用，野生型Raf-1可直接作用于線粒體，且不會通過MAPK通路，促使凋亡蛋白Bad磷酸化，大量釋放抗凋亡蛋白Bcl-2。

索拉非尼屬于有效的靶向藥物，可直接作用于Ret、FLT3、c-Kit等受體酪氨酸激酶與腫瘤細胞的野生型Raf激酶，對MEK/ERK/Raf通路的蘇氨酸/絲氨酸激酶進行抑制，阻礙腫瘤細胞增殖[12-13]。此外，原發性肝癌屬于高度血管化的腫瘤，主要表現為血管內皮生長因子的過度表達。堿性成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、促血管生成因子等參與新血管生成，在肝癌的發展、轉移與侵襲中發揮重要作用。索拉非尼可阻斷血小板衍生生長因子受體、血管內皮生長因子受體-2的自身磷酸化，影響下游酪氨酸激酶活性，對腫瘤新生血管的生成進行抑制，間接阻礙腫瘤細胞的增殖[14-15]。但單一使用索拉非尼難以有效殺滅腫瘤細胞，無法達到理想的治療效果。腫瘤化療在原發性肝癌的臨床治療中具有重要作用，能利用化療藥物殺死腫瘤細胞，并對其生長繁殖進行抑制，促進細胞分化。早期實施多期化療藥物的誘導，后期聯合靶向治療可有效提高靶向藥物的靶向性，使臨床治療效果提高，促進患者病情恢復。替吉奧是由奧替拉西鉀、吉美嘧啶、替加氟等混合制成，其中替加氟屬于5-氟尿嘧啶的前藥，可在干微粒體細胞色素P450代謝酶作用下轉變為5-氟尿嘧啶，發揮抗癌作用;吉美嘧啶可選擇性拮抗5-氟尿嘧啶分解代謝酶DPD，增加替加氟轉變成5-氟尿嘧啶的濃度，使腫瘤內5-氟尿嘧啶的磷酸化代謝產物尿嘧啶脫氧核苷酸以高濃度持續存在，抗腫瘤作用進一步增強[16-18]。本研究中，B組治療后ALB水平、治療總有效率均高于A組（P<0.05）、B組2、3年生存率均高于A組（P<0.05），B組治療后ALT、TBIL水平均低于A組（P<0.05），提示紫杉醇聯合索拉非尼治療治療原發性肝癌效果更佳。紫杉醇是經紅豆杉代謝物提取，可抑制細胞功能，并阻礙細胞增生;可經結合游離的微管蛋白，降低機體內微管蛋白含量，促使其形成穩定的聚合物，并對腫瘤細胞的有絲分裂造成影響，使其難以形成紡錘絲與紡錘體，促進腫瘤細胞死亡[19-20]。另外，紫杉醇具有抗瘤譜廣、抗腫瘤活性高等特征，可促進微管蛋白聚合使其穩定，抑制細胞增殖與微管解聚，發揮抗癌作用。

綜上所述，對原發性肝癌患者行紫杉醇聯合索拉非尼治療，對肝功能損害較小，可有效提高患者生存率，且不會增加毒副反應，具有良好的安全性，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2019-05-14） （本文編輯：田婧）