HMGB1參與調(diào)節(jié)平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化機(jī)制的研究進(jìn)展

屈東明　侯長(zhǎng)春

【摘要】 HMGB1被認(rèn)為與多種感染性和非感染性炎癥疾病密切相關(guān)，比如膿毒癥、關(guān)節(jié)炎、肺炎、胰腺炎、燙傷、動(dòng)脈粥樣硬化等。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)HMGB1延長(zhǎng)嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）生存時(shí)間，并激活EOS;HMGB1增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈能力，促進(jìn)其細(xì)胞因子分泌，并通過(guò)相關(guān)機(jī)制促進(jìn)哮喘的發(fā)生。本文旨在對(duì)HMGB1可能參與的氣道平滑肌表型轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 HMGB1; 氣道平滑肌表型; 轉(zhuǎn)化機(jī)制; 炎癥介質(zhì); 細(xì)胞因子

Advances in Research on HMGB1 Involved in Regulating the Phenotypic Transformation Mechanism of Smooth Muscle Cells/QU Dongming，HOU Changchun.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：-172

【Abstract】 HMGB1 is considered to be closely related to a variety of infectious and non-infectious inflammatory diseases，such as sepsis，arthritis，pneumonia，pancreatitis，scalds，atherosclerosis，and the like.In addition，the study also found that HMGB1 extended eosinophil（EOS）survival time and activated EOS.HMGB1 enhanced the ability of dendritic cell antigen to promote its cytokine secretion and promoted the occurrence of asthma through related mechanisms.The purpose of this paper is to review the mechanism of the phenotypic transformation of the airway smooth muscle which may be involved in the HMGB1.

【Key words】 HMGB1; Airway smooth muscle phenotype; Transformation mechanism; Inflammatory mediator; Cytokines

First-authors address：Nanxishan Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region，Guilin 541002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.043

長(zhǎng)期以來(lái)，氣道平滑肌表型轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是哮喘發(fā)展過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，主要涉及氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣道重塑等。近年來(lái)，更是成為哮喘發(fā)生機(jī)制研究的熱點(diǎn)。炎癥因子HMGB1可通過(guò)多種途徑參與機(jī)體多種細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步調(diào)節(jié)和影響機(jī)體細(xì)胞的各項(xiàng)功能。深入研究HMGB1在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的作用有助于深入解釋多種疾病的發(fā)生，現(xiàn)就HMGB1可能參與的氣道平滑肌表型轉(zhuǎn)化機(jī)制做一綜述。

1 HMGB1促進(jìn)炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的產(chǎn)生

1.1 HMGB1通過(guò)PI-3K通路誘發(fā)哮喘產(chǎn)生 HMGB1是一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，具有高度保守性，此類(lèi)非組蛋白染色體結(jié)合蛋白大多存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞，在正常生理狀態(tài)下，HMGB1在基因轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過(guò)程中具有參與作用，對(duì)細(xì)胞的分化和發(fā)育具有一定影響。HMGB1在表達(dá)過(guò)程中具有增殖細(xì)胞、促進(jìn)細(xì)胞遷移，對(duì)細(xì)胞分化產(chǎn)生誘導(dǎo)，抑制細(xì)胞凋亡的作用和效果。在細(xì)胞壞死以后，HMGB1可以釋放到細(xì)胞外，由于細(xì)胞外HMGB1是一種比較重要致炎細(xì)胞因子和晚期炎癥介質(zhì)，作為關(guān)鍵的啟動(dòng)和維持炎癥瀑布式反應(yīng)的細(xì)胞分子，直接關(guān)系著和多種炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制。多種細(xì)胞中都能進(jìn)行HMGB1的主動(dòng)釋放，包括活化的單核、巨噬細(xì)胞。其次HMGB1在機(jī)體炎癥反應(yīng)中作為一種晚期炎癥因子，具有重要作用，不僅對(duì)細(xì)胞分化起到誘導(dǎo)作用，還會(huì)產(chǎn)生不同的趨化作用，對(duì)其他炎性因子以及趨化因子的釋放起到刺激性作用，如IL-1α、IL-1β、IL-6以及IL-8，還包括巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1α（MIP-1α）以及MIP-1β等。在其他細(xì)胞中，HMGB1還具有一定的作用，包括中性粒細(xì)胞，對(duì)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)具有增強(qiáng)效果。晚期糖基化終產(chǎn)物受體RAGE和TLRs作為HMGB1的主要受體，在DCs中兩種受體具有高表達(dá)作用。通過(guò)TLR2、TLR4及RAGE等受體，HMGB1可以充分發(fā)揮作用，在促進(jìn)炎癥反應(yīng)的同時(shí)，還有利于促進(jìn)組織修復(fù)，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答以及固有免疫過(guò)程中，HMGB1能夠充分發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.2 HMGB1促進(jìn)ECM蛋白產(chǎn)生，促進(jìn)氣道重塑 HMGB1是一種炎癥介質(zhì)，具有釋放晚和作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著HMGB1濃度的增加，HSC細(xì)胞分泌ECM能力也相應(yīng)增加，失去HMGB1刺激，ECM的分泌也逐漸降低[2-3]。HMGB1可通過(guò)誘導(dǎo)小鼠心臟成纖維細(xì)胞表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的功能[4]。而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1具有誘導(dǎo)人平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的作用[5]。此外，相關(guān)研究顯示，在皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中HMGB1也有參與作用，在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和遷移中有重要作用[6]。因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)通過(guò)用砷可誘導(dǎo)BEAS-2B細(xì)胞發(fā)生形態(tài)改變，增殖力加強(qiáng)，細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，究其原因是促進(jìn)了炎性蛋白-HMGB1的表達(dá)[7]。除此之外，HMGB1還能通過(guò)TLR4途徑上調(diào)VEGF-A的分泌，誘導(dǎo)腫瘤血管的新生，同時(shí)通過(guò)RAGE通路增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移能力。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1通過(guò)PI3K-Akt-mTOR引起收縮蛋白表達(dá)以及分泌細(xì)胞因子分泌，TGF-β在表達(dá)過(guò)程中可以通過(guò)Wnt-β連環(huán)蛋白信號(hào)通路，對(duì)制糖原合成激酶-3β活化起到抑制作用，增多β連環(huán)蛋白，對(duì)收縮型ASMCs起到誘導(dǎo)作用，能夠有效促進(jìn)收縮蛋白的表達(dá)。上述信號(hào)通路各種ECM蛋白水平起到增加作用，在氣道纖維化參與氣道重塑過(guò)程中高水平ECM蛋白起到一定促進(jìn)作用[8-9]。

1.3 HMGB1激活MAPK通路，加速ASMCs細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化 經(jīng)過(guò)RAGE活化核因子-kappa B（NF-kB）通路，HMGB1在氧化應(yīng)激過(guò)程進(jìn)行參與。越來(lái)越多的臨床研究開(kāi)始更加關(guān)注HMGB1/RAGE通路在肺部疾病的作用。部分研究試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)HMGB1/RAGE通路在肺部疾病的作用與機(jī)械通氣相關(guān)性疾病具有密切關(guān)系，包括機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷、肺纖維化、非小細(xì)胞肺癌等[10]。而且在機(jī)械相關(guān)性肺損傷肺部疾病以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等相關(guān)肺外疾病中，HMGB1/RAGE具有重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在肺發(fā)生IRI是p38MAPK信號(hào)異?；钴S，伴隨著肺組織HMGB1高表達(dá)，反映了肺IRI的發(fā)生及發(fā)展，提示阻斷p38MAPK信號(hào)通路、抑制HMGB1水平或可抵抗肺IRI損傷[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)大潮氣量機(jī)械通氣可引起大鼠急性肺損傷，其機(jī)制可能通過(guò)EGFR-038MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)HMGB1蛋白的表達(dá)有關(guān)[12]。相反，也有研究發(fā)現(xiàn)，在誘發(fā)哮喘和氣道重塑過(guò)程，HMGB1也具有一定的參與作用[13]。模式識(shí)別受體（PRRs）存在于氣道上皮細(xì)胞表面以及胞漿中，主要表現(xiàn)類(lèi)型為晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）和Toll樣受體（TLRs）。在激活模式識(shí)別受體（PRRs）以后，再銜接蛋白的信號(hào)經(jīng)過(guò)一系列轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，對(duì)IRF-3/7、NF-κB等轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子起到激活效果，對(duì)相關(guān)效應(yīng)分子的基因轉(zhuǎn)錄起到有效的調(diào)節(jié)作用，最終表現(xiàn)形式為干擾素以及抗菌蛋白，對(duì)促炎因子、趨化因子的產(chǎn)生和釋放起到促進(jìn)效果，在哮喘等慢性氣道炎癥的維持和啟動(dòng)過(guò)程中具有一定的參與性。在哮喘患者病情發(fā)展過(guò)程中，氣道上皮及固有免疫細(xì)胞能夠有效釋放DAMP（損傷相關(guān)分子模式）分子，其分子形式包括以高遷移率族蛋白1（HMGB1）為主要代表，從而進(jìn)行氣道固有免疫

及獲得性免疫的啟動(dòng)，將患者起到上皮免疫能力耐受性打破，從而進(jìn)行更多炎癥介質(zhì)的釋放，由于大多炎癥介質(zhì)都會(huì)在氣道上皮產(chǎn)生相互作用，形成復(fù)雜細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，對(duì)哮喘疾病的發(fā)生起到引發(fā)和促進(jìn)作用[14]。

2 HMGB1參與ECM蛋白的合成過(guò)程

相關(guān)研究顯示，在調(diào)控ASMCs表型中ECM蛋白具有重要作用，對(duì)ASMCs增殖、存活和遷移相關(guān)生物學(xué)行為具有一定影響性[15]。與健康者比較，哮喘患者氣道內(nèi)會(huì)表現(xiàn)出明顯的ECM蛋白沉積現(xiàn)象，其中包括層粘連蛋白、膠原蛋白Ⅰ、膠原蛋白Ⅲ、膠原蛋白Ⅴ、纖維連接蛋白等。

2.1 HMGB1誘導(dǎo)膠原蛋白合成 體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)膠原蛋白Ⅰ誘導(dǎo)合成型ASMCs生成，促進(jìn)ASMCs在生長(zhǎng)因子作用下增殖、合成炎癥介質(zhì)、減緩凋亡以及減少收縮蛋白表達(dá)[16]。LPS刺激CFs后HMGB1由細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)并可主動(dòng)分泌到胞外，其作用呈現(xiàn)一定的時(shí)間依賴(lài)性。與心肌纖維化密切相關(guān)的Ⅰ、Ⅲ型膠原在LPS刺激后表達(dá)量明顯增加，提示內(nèi)源性HMGB1的定位及分泌可能與膿毒癥引起的心功能紊亂后期的心肌纖維化可能有一定的關(guān)系[17]。SD大鼠心肌細(xì)胞通過(guò)添加HMGB1在48 h后，和對(duì)照組相比較Ⅰ、Ⅲ型膠原mRNA的水平明顯較高，當(dāng)HMGB1濃度水平為0.1 mg/mL時(shí)，膠原蛋白表達(dá)處于最高狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)HMGB1在影響成纖維細(xì)胞的同時(shí)改變了膠原的表達(dá)，對(duì)直接作用于膠原以及對(duì)心臟重構(gòu)充分發(fā)揮調(diào)解作用進(jìn)行有效驗(yàn)證[18]。通過(guò)對(duì)正常對(duì)照組、CIA大鼠組分別在造模開(kāi)始的第6、9周每組解剖6只大鼠進(jìn)行觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)大鼠滑膜組織HMGB1的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果：第6周時(shí)，正常對(duì)照組、CIA大鼠組及EP干預(yù)組表達(dá)強(qiáng)度分別為2.1±0.6、7.3±1.2、6.0±1.2;第9周時(shí)，分別為2.2±0.7、12.4±4.5、5.5±1.0。由此可知，HMGB1在CIA大鼠滑膜中的表達(dá)量明顯增高，在晚期尤甚，推測(cè)HMGB1可能作為炎癥因子參與了CIA的疾病過(guò)程，尤其作為晚期致炎因子發(fā)揮重要的作用;經(jīng)EP干預(yù)后HMGB1表達(dá)量明顯下降，推測(cè)EP可能對(duì)HMGB1具有拮抗作用，為RA患者提供新的治療手段[19]。

2.2 HMGB1促進(jìn)纖維鏈接蛋白的合成 在組織炎癥、硬化、纖維化以及機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中，纖連蛋白發(fā)揮著重要作用。纖連蛋白作為一種比較常見(jiàn)的重要調(diào)理素，對(duì)嚴(yán)重疾病的診斷價(jià)值具有重要影響。在產(chǎn)生合成型ASMCs時(shí)，纖維連接蛋白也發(fā)揮著有效的促進(jìn)作用，在作用過(guò)程中增加PDGF或α-血凝酶，會(huì)增加影響作用。近年來(lái)，由于收縮型ASMCs數(shù)量在不斷增加，臨床以及社會(huì)上開(kāi)始越來(lái)越關(guān)注氣道重塑治療。首先，纖維鏈接蛋白可促進(jìn)傷口的修復(fù)和愈合，相關(guān)研究試驗(yàn)通過(guò)Nishida動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示：在大鼠皮膚傷口表面涂抹纖維連接蛋白能夠增加皮膚愈合速度[20]。對(duì)患有營(yíng)養(yǎng)型角膜潰瘍的患者，用一些介質(zhì)混合纖維連接蛋白，以眼藥形式對(duì)患者進(jìn)行治療，用藥2 d后，表皮便開(kāi)始大量增生，3周后，潰瘍完全消失，未產(chǎn)生瘢痕及副作用。向潰瘍處涂了纖維連接蛋白，在傷口處膠原結(jié)合處起到一定作用，造成纖維連接蛋白防護(hù)層的形成，不僅可以通過(guò)上皮細(xì)胞增殖遷移和增殖對(duì)修復(fù)傷口起到促進(jìn)作用，而且對(duì)病菌感染起到預(yù)防效果[21]。其中最關(guān)鍵的內(nèi)容在于，針對(duì)受到創(chuàng)傷的患者，在其體內(nèi)進(jìn)行纖維連接蛋白以后，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)外周血管以及肺部功能起到積極的改善作用[22]，進(jìn)一步升高了患者傷口處異物清除率，降低感染風(fēng)險(xiǎn)性，因?yàn)檗D(zhuǎn)化因子-β1被認(rèn)為可調(diào)節(jié)纖維連接蛋白的生成。而在疾病發(fā)生時(shí)，HMGB1能明顯提高機(jī)體轉(zhuǎn)化因子-β1的表達(dá)，并參與哮喘的發(fā)生過(guò)程[23-24]。

2.3 HMGB1抑制返層粘連蛋白的作用 針對(duì)收縮型ASMCs增殖，層粘連蛋白具有有效的誘導(dǎo)作用，在哮喘氣道重塑具有參與作用，針對(duì)AHR的研究試驗(yàn)也越來(lái)越廣泛。層粘連蛋白主要由α、β以及γ鏈所組成，其中包括5種α鏈、4種β鏈以及3種γ鏈相互組合，能夠形成至少15種的層粘連蛋白亞型，對(duì)合成型表型生成起到一定抑制作用，有利于對(duì)收縮表型起到維持作用，對(duì)收縮型蛋白的表達(dá)起到有效的促進(jìn)作用，但是通過(guò)PI3K信號(hào)通路，胰島素下游中包含γ1鏈mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯、Akt1、mTOR和P70s6k誘導(dǎo)層粘連蛋白α1、β1，對(duì)收縮型蛋白的表達(dá)起到一定的促進(jìn)作用，此外，通過(guò)活化Rho激酶依賴(lài)信號(hào)通路，胰島素對(duì)平滑肌收縮相關(guān)特定基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)起到有效的促進(jìn)作用，同時(shí)對(duì)誘導(dǎo)層粘連蛋白生成收縮型ASMCs具有加強(qiáng)作用[25]。此外還有相關(guān)研究實(shí)驗(yàn)表示，通過(guò)PI3K信號(hào)通路，在層粘連蛋白與細(xì)胞膜整合素受體α7β1結(jié)合后，對(duì)收縮蛋白表達(dá)起到誘發(fā)作用，ASMCs也能夠通過(guò)活化抗凋亡信號(hào)通路向收縮型轉(zhuǎn)化，同時(shí)收縮型ASMCs可表達(dá)層粘連蛋白-211，ASMCs獲得和維持收縮表型和內(nèi)源性層粘連蛋白-211的表達(dá)具有至關(guān)重要的聯(lián)系[26-27]。針對(duì)PDGF引起的表型轉(zhuǎn)化，粘連蛋白具有理想的抑制作用，層粘連蛋白競(jìng)爭(zhēng)性配體YIGSR針對(duì)哮喘合成型表型生成起到良好的抑制效果，同時(shí)在微環(huán)境中，YIGSR對(duì)ASMCs表型具有至關(guān)重要的影響，對(duì)

sm-MHC等收縮蛋白表達(dá)和ASMCs收縮性起到理想的促進(jìn)作用，進(jìn)而對(duì)ASMCs增殖起到抑制作用[28]。

HMGB1在表達(dá)過(guò)程中可以通過(guò)多種途徑對(duì)患者機(jī)體細(xì)胞的轉(zhuǎn)化產(chǎn)生參與作用，進(jìn)一步調(diào)節(jié)和影響機(jī)體細(xì)胞的各項(xiàng)功能。對(duì)于HMGB1在細(xì)胞轉(zhuǎn)化方面的深入研究，將有助于深入解釋多種疾病的發(fā)生，為探尋有效的治療方法提供依據(jù)。

參考文獻(xiàn)

[1] Wirestam L，Schierbeck H，Skogh T，et al.Antibodies against High Mobility Group Box protein-1（HMGB1）versus other anti-nuclear antibody fine-specificities and disease activity in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Res Ther，2015，23（17）：338.

[2]張蕓，陳邦濤，邢媛，等.抗HMGB1抗體對(duì)小鼠肝纖維化的保護(hù)作用[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，29（4）：241-245.

[3]劉明社，趙中夫，劉益萍.HMGB1在日本血吸蟲(chóng)病小鼠肝臟蟲(chóng)卵肉芽腫組織中的表達(dá)[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，29（3）：161-163.

[4]潘皓，韓堯輝，張贏予，等.胞內(nèi)高遷移率族蛋白B1對(duì)高糖誘導(dǎo)的小鼠心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1表達(dá)的影響[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，23（1）：1-4.

[5]周孜孜.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1誘導(dǎo)人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化的作用及機(jī)制研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2016.

[6]汪海波，高旭輝，朱健，等.ROCKⅠ/Ⅱ在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1誘導(dǎo)的主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化中的作用[J].中國(guó)普通外科雜志，2017，26（12）：1568-1574.

[7]潘瑞珠.炎癥因子在慢性砷誘導(dǎo)永生化人肺支氣管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用[D].福州：福建醫(yī)科大學(xué)，2014.

[8]蘇美萍，邱晨.哮喘氣道平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化調(diào)控的研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35（10）：1627-1629.

[9]梅曉冬.HMGB在吸煙導(dǎo)致慢性肺部炎癥/肺氣腫發(fā)生機(jī)制中的作用研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2013.

[10]王曉光，齊曉非，李戈輝.右美托咪啶對(duì)大鼠肺IRI中p38MAPK信號(hào)通路及肺組織HMGB1表達(dá)的影響[J].臨床肺科雜志，2016，21（6）：981-984.

[11]唐春林，丁寧，程傲冰.EGFR-p38 MAPK信號(hào)通路參與機(jī)械通氣肺損傷大鼠肺組織HMGB1的表達(dá)[J].中國(guó)病理生理雜志，2013，29（6）：1029-1033.

[12]黃武鋒.高遷移率族蛋白1（HMGB1）對(duì)氣道上皮屏障功能失調(diào)的機(jī)制研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[13]崔正森.HMGB1在肺損傷中的作用[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2014.

[14] Roscioni S S，Prins A G，Elzinga C R，et al.Protein kinase A and the exchange protein directly activated by cAMP（Epac）modulate phenotype plasticity in human airway smooth muscle[J].Br J Pharmacol，2011，164（3）：958-969.

[15] Dekkers B G，Bos I S，Zaagsma J，et al.Functional consequences of human airway smooth muscle phenotype plasticity[J].Br J Pharmacol，2012，166（1）：359-367.

[16]尹晶平，蘇兆亮，王映梅，等.LPS誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞HMGB1的釋放與Ⅰ和Ⅲ型膠原蛋白分泌的相關(guān)性研究[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2012，28（8）：785-788.

[17]石苗茜.HMGB1對(duì)心肌成纖維細(xì)胞增殖和Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白分泌的影響及意義[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2011.

[18]趙華明.丙酮酸乙酯對(duì)CIA大鼠關(guān)節(jié)炎癥及滑膜組織HMGB1的影響[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2010.

[19]張明峰，周守勤，白連祥，等.HMGB1與JAK2/STAT1信號(hào)通路在大鼠滑膜組織增殖中的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，32（7）：750-754.

[20] Sugioka K，Kodama-Takahashi A，Yoshida K，et al.

Extracellular Collagen Promotes Interleukin-1beta-Induced Urokinase-Type Plasminogen Activator Production by Human Corneal Fibroblasts[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2017，58（3）：1487-1498.

[21]董燕玲.蠶食性角膜潰瘍臨床特征與治療效果的遠(yuǎn)期觀察及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析[D].青島：青島大學(xué)，2016.

[22]溫憲春，徐磊，夏美瑩，等.玉米須水提物對(duì)2型糖尿病腎病大鼠轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和纖維連接蛋白表達(dá)的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（13）：8-12.

[23]盧純?nèi)A.表皮生長(zhǎng)因子受體調(diào)控內(nèi)毒素血癥中HMGB1誘導(dǎo)的TNF-alpha釋放的機(jī)制研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)，2015.

[24]喬俊英，宋麗，張艷麗，等.哮喘小鼠HMGB1/TLR4/NF-κB信號(hào)通路及維生素D的作用[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2017，19（1）：95-103.

[25]谷惠茹.1，25-（OH）2D3對(duì)哮喘小鼠肺內(nèi)HMGB1及TLR4表達(dá)的影響[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2014.

[26] Dekkers B G，Schaafsma D，Tran T，et al.Insulin-induced laminin expression promotes a hypercontractile airway smooth muscle phenotype[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2009，41（4）：494-504.

[27] Tran T，Teoh C M，Tam J K，et al.Laminin drives survival signals to promote a contractile smooth muscle phenotype and airway hyperreactivity[J].FASEB J，2013，27（10）：3991-4003.

[28] Dekkers B G，Bos I S，Halayko A J，et al.The laminin beta1-competing peptide YIGSR induces a hypercontractile，hypoproliferative airway smooth muscle phenotype in an animal model of allergic asthma[J].Respir Res，2010，3（11）：170.

（收稿日期：2019-03-19） （本文編輯：張爽）