放射性腦損傷治療方法的研究進展

黃東恒　馬彥凝　于新發

【摘要】 放射性腦損傷是頭頸部惡性腫瘤放射治療后的并發癥之一，嚴重影響了患者的生活質量。目前對放射性腦損傷的發病機制尚未完全清晰，臨床上對放射性腦損傷的患者采取的各種治療方法雖然能緩解部分臨床癥狀，但無法有效逆轉腦損傷過程。近年來，隨著對放射性腦損傷進一步地探索及臨床經驗的積累，越來越多新的治療方法在臨床上及實驗室中得到肯定的效果。本文就對改善放射性腦損傷的方法做一綜述。

【關鍵詞】 放射性腦損傷; 放射治療; 治療方法

Advances in the Treatment of Radiation-induced Brain Injury/HUANG Dongheng，MA Yanning，YU Xinfa.//Medical Innovation of China，2019，16（23）：-169

【Abstract】 Radiation brain injury is one of the complications after radiotherapy for head and neck malignant tumor，which seriously affects the quality of life of the patients.At present，the pathogenesis of radiation brain injury is not completely clear，all kinds of treatment methods can relieve some clinical symptoms，but can not effectively reverse the process of brain injury.In recent years，with the further exploration of radiation brain injury and the accumulation of clinical experience，more and more new therapeutic methods have gained positive results in clinical and laboratory.This article reviews the methods of improving radiation brain injury.

【Key words】 Radiation brain injury; Radiotherapy; Treatment method

First-authors address：Graduate School of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524002，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.23.042

放射治療是頭頸部腫瘤的重要治療方法，在放射治療過程中，周圍部分正常組織亦受到長時間的放射性照射，造成放射性腦損傷（radiation brain injury，RBI）。RBI是放射治療后最為嚴重的并發癥之一，這種損傷常常是不可逆的，很大程度上影響了患者的生存期和生存質量。放射性腦損傷的發病機制尚未完全明確，目前認為RBI的發病機制包括血管損傷、免疫炎性反應、膠質細胞損傷等[1]。RBI的發生及程度與放療的劑量、照射體積范圍、年齡、時間、身體狀況等有關。放射性腦損傷未出現癥狀時可隨診觀察，出現癥狀時對生活影響較大，目前臨床上多數采用高壓氧、糖皮質激素、神經生長因子、貝伐單抗、手術等治療手段。近年來，越來越多可改善RBI的新方法已在各項研究中得到肯定，為尋找放射性腦損傷新的治療方法提供了理論支持及實驗基礎。本文就對已在臨床上應用及在實驗中被證實可改善放射性腦損傷的治療方法做一綜述。

1 臨床上常用于治療RBI的方法

1.1 常規藥物 對放射性腦損傷的患者可使用糖皮質激素控制炎癥以快速緩解癥狀，聯合高壓氧治療效果比單用糖皮質激素更佳[2]，同時還常常聯合甘露醇、濃鈉脫水治療。研究已闡明貝伐單抗可與放化療協同工作，也能防止輻射壞死，甚至可能在恢復血腦屏障中發揮作用[3]。依達拉奉治療RBI的效果顯著，能改善患者的癥狀體征及降低病灶體積[4]。神經生長因子、神經節苷脂等營養神經的藥物同樣可有效緩解RBI的癥狀，已成為臨床上治療RBI的常用方法。COX-2抑制劑在臨床上應用廣泛，近年來研究發現其有放療增敏作用并可減輕放射性損傷的程度[5-6]。尼麥角林等可降低腦血管阻力，改善腦細胞循環的藥物亦可以改善RBI，值得臨床應用推廣[7]。

除了上述常用藥物治療RBI外，國內一項研究發現抗分枝桿菌（AMT）可有效改善RBI預后。從AMT治療取得的療效推測，慢性分枝桿菌感染很可能在遲發性放射性損傷的發生和發展過程中起了重要作用[8]，可進一步擴大樣本研究及探索其作用機制。還有中醫藥及針灸對放射性腦損傷也具有較好的療效，可與其他藥物聯合提高RBI的治療效果[9]。

1.2 高壓氧治療 高壓氧治療放射性腦損傷的效果肯定，Bennett等[10]對11篇文獻行Meta分析顯示，經高壓氧治療后的多數RBI患者預后良好，可明顯降低治療過程中發生神經元壞死的可能性。第十次歐洲專家協商會議形成專家共識建議將高壓氧治療放射性中樞神經系統損傷分為3型和C級證據，可以使用高壓氧治療放射性中樞神經系統損傷[11]。

1.3 手術治療 開顱手術創傷大，風險高，一般不作為治療首選。放射性腦損傷患者如果出現了顱內壓進行性增高，需要長期依賴脫水劑和激素維持治療，影像學提示廣泛的腦水腫和占位效應，可考慮手術治療。

2 如何提高RBI的治療效果

2.1 孕酮（progesterone） 孕酮是在生殖系統疾病治療中廣泛使用的一類脂溶性甾體激素，在體內可通過內分泌腺體（性腺、腎上腺等）合成，起到調節經期、維持妊娠和發育性征等作用。近年來研究發現孕酮可促進Schwann細胞形成的作用[12]。還可能通過抑制炎癥介質的釋放，進而減輕腦水腫和減少細胞凋亡[13]。Yousuf等[14]研究發現甲羥孕酮可改善小鼠治療性頭顱照射后的神經認知結果。

2.2 鎂離子（Mg2+） 鎂離子廣泛應用于哮喘、妊娠期高血壓疾病、心絞痛的治療。近年來有研究發現鎂離子可通過降低鈣超載、改善氧化還原、抑制細胞凋亡等作用對放射性腦損傷起到保護作用[15]，許超等[16]研究發現，RBI的Ca、Fe、Cu、Zn含量失衡，而補充MgSO4可以糾正Ca、Fe、Cu、Zn含量的失衡，并能減輕放射性腦損傷。

2.3 干細胞移植 干細胞是一類多潛能細胞，在一定的條件下可分化成多種不同功能、不同結構的細胞。Acharya等[17]向照射后的大鼠腦內移植人神經干細胞，結果發現移植后改善了大鼠的認知功能障礙，并促進宿主海馬神經元的長期恢復。Baulch等[18]研究發現，干細胞源性微泡的顱移植可改善認知并減輕神經炎癥，并保留大腦不同區域的宿主神經元形態。但開展臨床試驗須克服醫學操作安全性以及臨床價值評價等一系列的難題。

2.4 丙戊酸鈉（VPA） 丙戊酸鈉對大多數的癲癇具有較好的療效。近年來有研究發現VPA具有改善RBI的作用，Liao等[19]發現VPA通過激活Nrf2/HO-1通路，對腦及神經的放射損傷起到保護作用。Thotala等[20]研究發現，VPA能保護正常海馬神經元免受射線損傷，但并不保護癌細胞，從而提高膠質瘤放療的效果。

2.5 他莫昔芬（Tamoxifen） 他莫昔芬廣泛應用于乳腺癌ER陽性的內分泌治療，有研究發現他莫昔芬也是一種很強的神經保護劑[21]，在短暫性或永久性的腦缺血性卒中、脊髓損傷以及蛛網膜下腔出血后的早期腦損傷過程中都起著重要的神經保護作用[22]，其作用機制涉及抑制興奮性氨基酸的釋放、清除活性氧簇、減少損傷后神經元性一氧化氮合成酶的形成等，還可作為放療增敏劑應用于膠質瘤的聯合治療中[23]，還有Liu等[24]發現他莫昔芬可以顯著降低放療后星形膠質細胞的活化程度，減少神經元凋亡，有利于促進腦組織的結構重建和功能恢復。

2.6 姜黃素（Curcumin） 姜黃素具有抗炎、抗氧化、清除自由基等多種功能。有研究表明姜黃素具有放療增敏作用及保護神經的作用[25]，胡乃霞等[26]發現誘導形成RBI的大鼠在應用姜黃素治療后其學習記憶力有所改善。Xie等[27]研究發現姜黃素在體內對抗放射性腦損傷的拮抗作用，并認為Nrf2的有效激活能力可能對姜黃素的抗輻射保護作用有價值，這為人類提供了一種潛在的有用的輻射保護膳食成分。

2.7 海帶多糖（LJP） 由具有生物學功能的褐藻酸、昆布多糖和褐藻硫酸多糖等多種成分組成，能有效參與抗氧化、清除自由基、抗炎、抗腫瘤等過程[28]。陳晨等[29]研究發現，經LJP防治的小鼠在經射線照射后與未防治組相比，小鼠的空間記憶能力較強，小膠質細胞突起逐漸變小，IL-1β、TNF-α含量減少，LJP起到了保護放射損傷后的海馬記憶功能。符楨琳[30]在體外實驗中證明海帶多糖對放射誘導損傷神經元的保護作用。

2.8 一氧化碳釋放分子-3（CORM-3） CORM-3是近年來新合成的一種水溶性CO復合物，經適當溶劑溶解在生理環境中可以持續釋放低濃度CO，它在一定生理劑量時對機體重要臟器的炎性反應具有明顯的抑制作用。Wang等[31]研究發現，CORM-3可通過抑制神經炎癥和減輕血腦屏障破壞來預防缺血性卒中。盧奎等[32]發現CORM-3可減輕放射后所致神經元損傷，這為RBI的治療提供了有潛在前景的新途徑。

放射治療是頭頸部腫瘤的重要治療手段，得益于放療技術的進步，放射性腦損傷的發生率在逐漸降低而其緩解率逐漸升高，但鑒于神經中樞系統的復雜性、神經元壞死的不可逆性等因素，至今對于RBI仍未找到足夠有效的治療方法。但是多種有效治療RBI的新途徑已經在各項動物實驗中得到了證實。通過動物實驗，可以充分地拓展研究方向，對神經元再生、炎癥機制、膠質細胞功能等方面做更加深入的研究。這將更好地為放射性腦損傷發病機制的研究提供方向，同時也為從動物實驗轉化為臨床實驗及應用提供可靠的實驗理論支持，通過基礎實驗結合實際臨床，為治療放射性腦損傷尋找新的靶點或途徑。

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（收稿日期：2019-04-28） （本文編輯：張爽）