從中西醫(yī)結(jié)合角度探討心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制

李彥 周勝元 李晴晴 李光亞 高常柏

摘要：目前心腎綜合征的發(fā)病率逐年增加，其治療效果差、預(yù)后不良。對心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制，從中醫(yī)認(rèn)識、病理學(xué)基礎(chǔ)、分子機(jī)制等方面敘述，以期為心腎綜合征的有效診斷和治療提供參考。

關(guān)鍵詞：心腎綜合征;發(fā)病機(jī)制;臨床療效

中圖分類號：R256.2?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? 文章編號：1007-2349（2019）08-0080-04

心腎綜合征（CRS，Cardiorenal syndrome）是指其中一個(gè)器官心（或腎）發(fā)生慢性或急性功能損傷，從而導(dǎo)致另一個(gè)器官腎（或心臟）出現(xiàn)慢性或急性功能障礙的一種臨床綜合征。目前根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)將其分為五類：Ⅰ型急性心腎綜合征：由急性心功能惡化引起的腎損傷;II型慢性心腎綜合征：由慢性心功能障礙導(dǎo)致的腎功能受損。III型急性心腎綜合征：由急性腎功能衰竭引起的心力衰竭。Ⅳ型慢性心腎綜合征：慢性腎功能障礙引起的心衰。V型心腎綜合征：全身性疾病導(dǎo)致心功能與腎功能受損[1]。流行病學(xué)研究調(diào)查顯示，腎功能不全與心血管疾病發(fā)病率、病死率的增高密切相關(guān)[2]。研究表明，約40%慢性腎臟病患者因心血管疾病死亡，而約63%心衰患者存在心腎綜合征[3]。近10年來，我國心腎綜合征發(fā)病率呈逐年上升趨勢。本文從中西結(jié)合角度，對心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制以及其治療進(jìn)行了概述，以期有效地進(jìn)行靶向治療，提高臨床療效。

1 中醫(yī)認(rèn)識

《內(nèi)經(jīng)》中指出“君火以明，相火以位”，心為君火，居華蓋之位，主血脈;腎為相火，居權(quán)重之地，主腎水，上以御下，下以輔上。二者互助相交，則神充精滿;若二者相戕病害，則神去精卻，因此心腎之本源在于其共為生命之本，故心腎不交為心腎綜合征病機(jī)所在。

古代醫(yī)書中缺少關(guān)于心腎綜合征這一病名的記載，但根據(jù)其病程的發(fā)展，可將本病歸屬于心悸、喘促、水氣病等范疇。心、腎的生理、病理的關(guān)系早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就做了詳細(xì)的描述，《素問.玉機(jī)真藏論》中指出：“腎傳之心……”，表明心腎之病，伯仲相傳?！八紤]傷心，疲勞傷腎，心腎不交，精元不固，面少顏色，驚悸健忘，夢寐不安，小便赤澀，遺精白濁”，宋代嚴(yán)用和在《濟(jì)生方》中首次提出并揭示了心腎病變的本質(zhì)，以腎精、心腎為綱[4]。心腎任何一方面的功能失調(diào)，均可破壞心腎之間“水火既濟(jì)”的關(guān)系，稱之為“心腎不交”或“水火不濟(jì)”，從而出現(xiàn)氣短、喘憋、少尿、水腫等相應(yīng)的病證。如心火上亢，以致心火不能下交于腎;或腎陰不足，陰水不能上濟(jì)于心，可出現(xiàn)心悸怔仲、心煩、失眠多夢、腰膝酸軟、眩暈耳鳴、五心煩熱或女子夢交、男子夢遺等“心腎陰虛火旺”的病證;若腎陽虛衰，水液不得以溫化，以致陽虛水泛，則可出現(xiàn)畏寒、尿少、水腫、心悸、心慌等心腎陽虛，水濕泛濫的證候。鄧氏等[5]在研究中提出“心腎相關(guān)”理論，其包括心腎相交和心腎不交，并運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識，分析了心、腎的生理病理變化，指出心腎綜合征的典型表現(xiàn)是心腎不交[6]。歐陽秋芳等[7]提出，心腎綜合征其主要病機(jī)是心腎陽虛、水火虧虛、精血不足、心火旺盛，其理論核心是為心腎不相交。張同等[8]指出，腎陽虛是心腎綜合征的主要發(fā)病機(jī)制，素體氣虛，導(dǎo)致血瘀阻絡(luò)，水無所主，最終導(dǎo)致水氣凌心。楊曉媛等[9]認(rèn)為，心腎虧虛是心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制，陽虛至極，水邪隨氣升降，停頓胸腹，水氣凌心，水寒射肺，泛溢肌膚。邢海濤等[10]在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上指出，血不利則為水是心腎綜合征的致病機(jī)理。研究指出，心力衰竭早期氣虛血瘀導(dǎo)致腎臟氣血灌注不足，腎失所養(yǎng)最終導(dǎo)致腎絡(luò)瘀滯。在心力衰竭的晚期，心陽虛以致陽虛生寒，腎臟脈絡(luò)不得溫煦，遇寒則凝，氣血瘀阻，二者最終導(dǎo)致腎臟損傷，水失所主，發(fā)為水腫。周育平等[11]提出，心腎不交是心腎綜合征的核心，其主要病理產(chǎn)物是濕阻。

研究證實(shí)[12-13]，在臨床治療中運(yùn)用中醫(yī)“心腎相關(guān)”理論對心腎綜合征進(jìn)行治療，也取得了一定程度上的進(jìn)展。心腎綜合征其治療根本是交通心腎，治以溫陽化飲、活血化瘀、通腑泄?jié)釣榉?。臨證常采用大柴胡湯、苓桂術(shù)甘湯、真武湯、澤瀉湯等治療。歐陽秋芳等[14]在應(yīng)用真武湯治療心腎綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，研究表明治療后對照組與治療組血SCcr、BUN及BNP指標(biāo)均下降（P<0.05），但對照組下降幅度明顯小于治療組，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究表明在心腎綜合征的治療中，常規(guī)西藥聯(lián)合真武湯治療可改善臨床癥狀，增加腎微循環(huán)灌注從而改善腎功能，提高患者生活質(zhì)量。于江等[15]采研究中發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用血液濾過治療的心腎綜合征患者中，給予加味真武湯聯(lián)合血液濾過治療的患者在治療后心功能、腎功能均得到明顯改善，且治療組患者血濾上機(jī)時(shí)間于對照組明顯縮短，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。朱海云等[16]運(yùn)用苓桂術(shù)甘湯加味治療心腎綜合征患者，以溫陽健脾、益氣化飲，結(jié)果顯示患者BNP、SCr、BUN 水平均較治療前明顯下降，心、腎功能得到顯著改善。治療不同病理生理狀態(tài)下的心腎綜合征中醫(yī)藥發(fā)揮著極其重要的作用，通過加減化裁取得了顯著的療效。

2 水液代謝

所有生命形式調(diào)控正常的一個(gè)基本條件為水液的代謝正常。水是維持人體正常生命活動所必需的重要物質(zhì)之一。體內(nèi)水液的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，在祖國醫(yī)學(xué)記載中很早就進(jìn)行了描述。腎臟的氣化、肺臟的敷布及脾臟的運(yùn)化，共同維持著人體水液在機(jī)體的正常代謝。腎主水，通過腎臟的氣化功能來完成體內(nèi)水液的潴留，分布與排泄，這同時(shí)需要腎陽作為氣化的動力以推動氣化，同時(shí)還要依靠腎陰的調(diào)節(jié)作用，通常我們將這種推動與調(diào)節(jié)作用比作“開、闔”，因此，腎臟在調(diào)節(jié)體內(nèi)水液平衡方面起著極為重要的作用。心的主要功能為主藏神及主血脈，然而在人體水液的正常代謝中，心也起著重要作用。心之陽氣，推動腎之氣化、主水的功能，腎與心同屬少陰，少陰主宰人體體內(nèi)陰陽固秘、水火交濟(jì)的功能，故統(tǒng)水火之氣。 在陽氣的作用下腎水上交于心，同時(shí)通過經(jīng)脈的作用，心陽下輸于腎，水升火降、水火既濟(jì)，從而維持了人體心腎相交的正常生理狀態(tài)。然而人體水液代謝失常，心腎不調(diào)、水火不濟(jì)，從而導(dǎo)致多種疾病形成，并形成濕邪、痰飲等多種病理產(chǎn)物。1988年約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的美國科學(xué)家彼得·阿格雷發(fā)現(xiàn)了水通道，并發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜上存在轉(zhuǎn)運(yùn)水的特異性通道蛋白，即水通道蛋白。目前共有13個(gè)亞型水通道蛋白被發(fā)現(xiàn)，分別是AQP0-AQP20。水通道蛋白在人體水液代謝中有著不可替代的作用。寧成等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，大黃總蒽醌可以影響大鼠腎臟水通道蛋白的表達(dá)，實(shí)驗(yàn)組大鼠予以大黃總蒽醌，對照組大鼠給予生理鹽水，監(jiān)測各組大鼠的AQP2、AQP4表達(dá)情況，結(jié)果顯示對照組大鼠腎臟AQP2、AQP4表達(dá)均顯著高于實(shí)驗(yàn)組，24h尿量顯著低于實(shí)驗(yàn)組（P<0.05），各組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示大黃總蒽醌可以影響大鼠腎臟水通道蛋白的表達(dá)。顏升等[18]在研究中發(fā)現(xiàn)，車前子提取物可以影響正常大鼠腎臟水通道蛋白的表達(dá)，車前子提取物對大鼠腎臟AQP1的mRNA表達(dá)有一定的下調(diào)作用，且能顯著下調(diào)大鼠腎臟AQP2的mRNA表達(dá)，提出車前子有明顯的利尿作用，其利尿活性與降低腎髓質(zhì)水通道蛋白AQP2、AQP4作用有關(guān)。

在水液代謝失常所導(dǎo)致疾病中，水通道蛋白的發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)藥的研究以及治療提供了新的方向，目前關(guān)于中醫(yī)藥在水通道蛋白表達(dá)等方面的研究有了較大的進(jìn)展;同時(shí)水通道蛋白也為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的水液代謝相關(guān)性疾病提供了新的研究、治療靶點(diǎn)。

3 心腎綜合征西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

3.1 血流動力學(xué)改變 心臟左心室射血分?jǐn)?shù)顯著下降，導(dǎo)致心排血量下降，腎動脈壓降低，腎臟灌注壓下降;以及由于心排血量降低，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，從而增加入球小動脈阻力，導(dǎo)致腎灌注減少，腎小球?yàn)V過率下降[19-20]。

3.2 腎臟病生理變化 （1）腎小球?yàn)V過功能障礙：人體心輸出量的20%提供給腎臟灌注。由于血壓下降或心功能不全導(dǎo)致心輸出量減少時(shí)，腎臟出現(xiàn)灌注不足，從而導(dǎo)致有效過濾壓力降低，腎小球?yàn)V過率降低。（2）腎小球?yàn)V膜通透性增加：腎血供不足時(shí)，腎小球?yàn)V過膜間隙增大，腎小球?yàn)V膜表面粘多糖減少，導(dǎo)致腎小球?yàn)V膜通透性增加，漏出帶負(fù)電荷的白蛋白，出現(xiàn)蛋白尿，從而出現(xiàn)腎臟損傷。（3）腎小管損傷：由于腎臟灌注不足，機(jī)體細(xì)胞抗氧化能力下降，導(dǎo)致還原型谷胱甘肽生成減少，腎小管細(xì)胞的修復(fù)、再生能力下降，同時(shí)，NO的增加會促進(jìn)腎損傷，最終造成腎小管壞死。

3.3 過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) RAAS系統(tǒng)可分為兩類，一類是組織器官中的腎素-血管緊張素-醛固酮。網(wǎng)狀激活系統(tǒng)當(dāng)臟器灌注減少時(shí)被激活，形成水鈉潴留，最終導(dǎo)致惡性循環(huán)或心力衰竭的加重，另一類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是腎臟RAAS系統(tǒng)，腎臟可局部合成血管緊張素Ⅱ，促進(jìn)兒茶酚胺釋放，收縮腎小動脈，使腎小球?yàn)V過率下降，刺激釋放醛固酮，使遠(yuǎn)端腎小管增加對鈉和水的重吸收能力，減少尿量，加重腎損傷[21]。心功能下降使有效循環(huán)血量減少，以致腎臟組織出現(xiàn)灌注不足，主要由于心衰患者心肌收縮力減弱導(dǎo)致心輸出量減少所致，腎臟在缺氧缺血的情況下，反射性激活RAAS系統(tǒng)，以保護(hù)重要臟器血流灌注，但持續(xù)分泌腎素、血管緊張素、醛固酮，過度激活的RAAS系統(tǒng)會引起全身血管收縮、水鈉潴留，釋放過多的炎性因子、激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率下降[22-23]，最終出現(xiàn)不可逆的腎臟纖維化和心室重構(gòu)，導(dǎo)致心腎結(jié)構(gòu)和功能衰竭[24]。

3.4 一氧化氮與活性氧系統(tǒng)失衡 一氧化氮參與免疫、心血管以及神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理調(diào)節(jié)[25]。具有擴(kuò)張小血管、增加心肌收縮性、改善缺血增加心肌灌注和抗炎作用。一氧化氮的不足或過量釋放會產(chǎn)生一系列的病理效應(yīng)?；钚匝醯幕钚钥梢杂脕頊y量酶抗氧化系統(tǒng)抵抗自身損傷的能力。NO-ROS失衡是氧化應(yīng)激和抗氧化應(yīng)激之間的不平衡。人體的一氧化氮的生物效應(yīng)降低，抗氧化能力下降，從而進(jìn)一步增加血容量和血壓。研究表明，心或/和腎功能不全患者氧化應(yīng)激損傷是由于RAAS系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增強(qiáng)及炎性反應(yīng)所致[26]，心臟和腎臟中含有大量線粒體，一氧化氮與活性氧系統(tǒng)失衡可導(dǎo)致線粒體DNA損傷和血管內(nèi)皮功能障礙，從而促進(jìn)心腎綜合征的進(jìn)展[27-28]。

3.5 炎癥反應(yīng) 慢性炎癥在腎衰竭和心力衰竭中均存在。慢性腎衰竭合并高C反應(yīng)性蛋白血癥顯著增加心肌梗死和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，大鼠血管平滑肌細(xì)胞IL-6可誘導(dǎo)AT1受體和Ang介導(dǎo)的ROS產(chǎn)物上調(diào)，提示炎癥反應(yīng)可能與RASS激活有關(guān)，這些細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1、6、CRP和TNF-α可能參與其中，負(fù)性應(yīng)激可導(dǎo)致心肌重構(gòu)和血栓形成的并發(fā)癥，導(dǎo)致心臟和腎臟的結(jié)構(gòu)和功能改變[29]。

3.6 交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活 交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活可導(dǎo)致心腎衰竭，促進(jìn)腎臟腎素釋放、去甲腎上腺素調(diào)節(jié)因子和ROS的生成以及神經(jīng)肽Y的產(chǎn)生和釋放，從而引起炎癥反應(yīng)[30]。心力衰竭時(shí)，心臟供血減少，血壓降低，頸動脈和主動脈的應(yīng)激反應(yīng)減弱，壓力感受器應(yīng)激減弱，興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，致使腎臟血管收縮，腎缺血進(jìn)一步加重心腎功能損傷。

3.7 分子信號通路異常 目前國內(nèi)外的研究報(bào)道中，關(guān)于心腎綜合征分子信號通路異常的研究報(bào)道越來越多。心腎綜合征分子信號通路主要有三條：（1）ROCK信號通路：該通路參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮及心肌纖維化形成[31]，心肌細(xì)胞的黏附、凋亡，以及心肌肌紅蛋白骨架的形成，均是由該通路介導(dǎo)。（2）MAPK 信號通路：該通路主要包括ERK5、p38、JNK和ERK1/2。通路被激活后，主要參與腎臟纖維化、腎小球硬化和心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡等的形成[32-33]。（3）Notch 信號通路：腎臟缺血-再灌注損傷與Notch2/hes-1信號通路有關(guān)，該通路具有修復(fù)心肌缺血損傷、抑制心肌纖維化等作用。參與調(diào)節(jié)心臟內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡[34]。

這幾方面因素在心腎綜合征的發(fā)生中相互影響，相互疊加，加速心、腎等器官的衰退，提高病死率?！靶哪I同治”是心腎綜合征的基本治療原則，以保護(hù)心肌、維持腎臟灌注為基礎(chǔ)，治療原則包括利尿減輕液體負(fù)荷、擴(kuò)張血管、強(qiáng)心、糾正貧血、血液凈化等。目前尚無十分有效的治療方案，因此更應(yīng)重視危險(xiǎn)因素的控制以及早期的預(yù)防。

綜上所述，慢性腎臟病和慢性心臟病的發(fā)病率逐年上升，心腎綜合征的治療效果不理想，且預(yù)后差，人們越來越重視其治療的提高。本文通過查閱文獻(xiàn)，闡明中醫(yī)對心腎綜合征的認(rèn)識，總結(jié)水液代謝、腎臟病理變化與心腎綜合征的發(fā)病機(jī)制，以期心腎綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制有更深入的研究與探討，以進(jìn)行靶向治療，提高臨床療效。

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（收稿日期：2019-05-06）