抗腫瘤中藥注射劑不良反應回顧性分析與臨床合理用藥的探討

張曉玙

江蘇省徐州市賈汪區人民醫院藥劑科，江蘇徐州 221011

2018 全球癌癥發病死亡統計報告數據顯示，2018 年全球估計有1800 萬新增癌癥病例以及960萬癌癥死亡病例，而我國有新發病例數380.4 萬例以及死亡病例229.6 萬例。不論是全球還是中國，癌癥總發病率和死亡率位居第一的是肺癌，相對于全球癌癥數據，我國肝癌、食管癌、胃癌、結直腸癌等消化系統腫瘤仍占很大比例[1]。中藥注射液作為輔助方法與化療聯合應用已被廣泛應用于多種腫瘤治療，可以增強治療效果，減少化療引起的嚴重不良反應[2]。但抗腫瘤中藥注射劑的藥物不良反應發生率逐年上升[3]，給臨床治療和患者帶來負擔。在此背景下，我對本院2014 年1 月～2018 年12 月抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應的患者數據報告進行回顧性分析，評估我院常用抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應（ADR）發生情況，并對臨床合理用藥進行探討，旨在為抗腫瘤中藥注射劑臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者數據報告均來自我院醫院信息管理系統（HIS）2014 年1 月～2018 年12 月抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應原始報告，采用病例回顧性分析方法，對患者基本特征、涉及藥品種類、不良反應臨床表現、發生時間等進行匯總分析。

1.2 研究方法

通過Excel 2013 版對60 例患者抗腫v瘤中藥注射劑治療藥物不良反應原始報告進行分類錄入和匯總分析，計數資料以（）表示，使用SPSS18.0統計軟件進行分析，組間比較采用t 檢驗和χ2檢驗，P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特征

60 例抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應患者中，男22 例（36.7%），女38 例（63.3%），差異有統計學意義（P ＜0.05）；19 例（31.7%）年齡≤60歲，41 例（68.3%）年齡＞60 歲，差異有統計學意義（P ＜0.05），年齡36 ～92 歲，平均65.3 歲；《江蘇省基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄庫（2018 年版）》對于抗腫瘤中藥注射劑的使用有嚴格的要求，如參麥注射液限二級及以上醫療機構并有急救搶救臨床證據或腫瘤放化療證據的患者。康萊特注射液限中晚期肺癌、肝癌，艾迪注射液、復方苦參注射液、消癌平注射液、注射用香菇多糖都是限制中晚期癌癥患者。本次住院治療期間采用腫瘤術后化療聯合抗腫瘤中藥注射劑輔助治療的有26 例，在本次住院治療期間僅使用中藥抗腫瘤姑息治療的有34 例（并不包括既往是否使用放化療治療的數據）。見表1。原患疾病中肺癌22 例，肝癌6 例，食管和乳腺癌各5 例，胃癌、結直腸癌和宮頸癌各4 例，骨癌、胰腺癌和卵巢癌各2 例，膀胱癌、前列腺癌、牙齦癌和淋巴管癌各1 例。

表1 60例抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應患者特征

2.2 涉及藥品種類

60 例報告藥物不良反應共涉及6 個抗腫瘤中藥注射劑，分別為參麥注射液（48.3%）、艾迪注射液（15.0%）、康萊特注射液（13.3%）、復方苦參注射液（11.6%）、消癌平注射液（6.7%）、注射用香菇多糖（5.0%），見表2。

表2 60例報告藥物不良反應共涉抗腫瘤中藥注射劑

2.3 不良反應臨床表現

60 例抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應主要臨床表現為過敏樣反應、皮疹、發熱、靜脈炎、寒戰、惡心、胸悶、局部疼痛、乏力、心悸、嘔吐、呼吸急促、腹瀉、頭暈、肌痛、腹脹腹痛、頭痛、咳嗽、呼吸困難。見表3。

表3 不良反應及臨床表現

2.4 不良反應發生時間

60 例抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應最快有2 例（3.3%）發生在注射5min 后，最遲發生在注射后3h，其中，43 例（71.7%）在30min 內發生不良反應，15 例（25.0%）在30min ～2h 內發生不良反應，2 例（3.3%）＞2h 發生不良反應。因為出現以上臨床表現會受很多因素的影響，為了得到可靠性性更高的關聯性評價結果，所以暫不討論超過24h 的疑似藥品不良反應的事件。

2.5 不良反應的處理

60 例抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應均未導致嚴重后果，對患者對癥治療后，45 例（75%）痊愈，15 例（25%）癥狀緩解，無死亡病例。

2.6 不良反應的關聯性評價

60 例抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應的關聯性評價有19 例（31.7%）為可能，41 例（68.3%）為很可能，其中有31 例（51.7%）的報告人職業為醫生，8 例（13.3%）的報告人職業為藥師，21 例（35.0%）報告人職業為護士。

我國使用的藥品不良反應因果關系的評價方法屬于世界衛生組織烏普薩拉監測中心建議使用的方法。根據其五條評定準則劃分了五級分級標準（肯定、很可能、可能、懷疑和不可能）。這60 例患者開始用藥的時間和不良反應出現的時間均有合理的先后關系；反應也都與已知的藥品不良反應相符合；其中19 例患者本身的疾病或者其他治療也可造成相同結果，41 例無法用合并用藥、患者的疾病進行合理解釋；且停藥或減量后有的患者也采用對癥治療上述不良反應均有不同程度的緩解；以上患者均沒有再次用藥。綜上所述，19 例（31.7%）患者因果關聯性評價為可能，41 例（68.3%）為很可能。

3 討論

臨床上經病理學確診癌癥后，化療是最常用的方式控制疾病和延長生存期，化療引起的毒性反應嚴重并且有可能導致各種并發癥，這不僅增加了化療失敗的風險，而且會對患者造成身體傷害，如導致感染、白細胞減少、嘔吐和免疫力下降等。在我國，傳統中藥（TCM）作為一種用于抗腫瘤治療的輔助藥物臨床應用較為廣泛，患者認可與接受度也較高[4-5]。

抗腫瘤中藥注射劑中參麥注射液、艾迪注射液、康萊特注射液、復方苦參注射液等臨床應用比例較高[6-7]。抗腫瘤中藥注射劑大致可分為單方和復方兩大類。其中單方分為以中藥有效成分或有效部位為原料的注射劑(如康萊特注射液和注射用香菇多糖)，和以單味或單味中藥提取物為原料的注射劑（如鴉膽子油乳和消癌平）。復方制劑是在中醫辯證理論及中藥配伍規律的指導下以兩味及兩味以上的中藥為處方制備而成的。按處方主要藥物分類，可大致分為以下三種：以驅邪為主的（如復方苦參注射液）；以扶正為主的（如參麥注射液和康艾注射液）；和兩者兼顧的（如艾迪注射液）。

參麥注射液主要的有效成分人參皂苷和麥冬皂苷，其中人參皂苷是從人參中提取的主要有效抗腫瘤成分。 迄今為止，人參中已分離出80 多種單體成分，發揮不同的抗腫瘤作用。參麥注射液可以激活網狀內皮系統，加速清除內毒素及休克時各種內源性休克病理物質，改善微循環，興奮垂體-腎上腺皮質系統，促進糖皮質激素分泌，提高機體應激能力；增強化療藥物對腫瘤細胞的敏感性；保護、增強骨髓造血功能；減少消化系統副反應；改善全身功能狀況；抑制腫瘤細胞無氧代謝，降低腫瘤細胞內LDH 活性；提高瘤細胞內cAMP/cGMP 比值，抑制腫瘤細胞生長。艾迪注射液是用于治療肺癌，胃癌，結直腸癌，肝癌，胰腺癌，惡性淋巴瘤，食道癌等的輔助中藥注射劑[8-11]。艾迪注射液主要成人是人參，黃芪，刺五加等中藥材提取物，具有抗腫瘤和提高免疫力的作用。黃芪的主要有效成分是豆科的干燥根植物黃芪，具有抗腫瘤作用，性溫味甘，歸肺、脾經，黃芪多糖可以抑制腫瘤細胞增殖并誘導細胞凋亡，有些學者在黃芪多糖應用于乳腺癌的輔助化療發現黃芪多糖引起較少的不良反應，改善化療引起的胃腸道反應，并防止白細胞減少。有研究報道顯示艾迪注射液具有抑制腫瘤轉移作用，誘導癌細胞凋亡，和抑制耐藥蛋白的過度表達等效果，這可能是艾迪注射液重要的抗腫瘤機制，多項研究結果顯示，艾迪注射液可顯著增加CD3+細胞，CD4+細胞，CD8+細胞的百分比，證實艾迪注射可以增強細胞免疫力[12-14]。

然而，近來年有關中藥注射劑的ADR 報告占所有與中醫藥相關的ADR 報告的50%以上，且ADR 發生百分比在逐年上升，遠高于任何其他中藥劑型[15]。本院自從2017 年開始單獨成立腫瘤內科和介入科之后，抗腫瘤中藥注射劑臨床使用的品種和數量逐年遞增，從2017 年之前僅使用參麥注射液到截稿時仍不斷增加新品種，從2014 年的7 例（11.7%）、2015 年 的9 例（15.0%）、2016 年的9 例（15.0%）到開設腫瘤內科與介入科之后迅速增加的2017 年16 例（26.7%）和2018 年的19例（31.7%）。這在提高患者免疫力和對化療藥物的增效減毒的協同作用之外，也增加了不良反應的發生概率。基于此現象，我們勢必要對抗腫瘤中藥注射劑的安全用藥做進一步探討。本研究分析我院常用抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應（ADR）發生情況，結果發現我院常用抗腫瘤中藥注射劑治療藥物不良反應發生率較高，60 例ADR報告中，女性、老年患者（＞60 歲）、Ⅲ～Ⅳ期發生率更高；涉及中藥注射劑主要為參麥注射液、艾迪注射液和康萊特注射液、復方苦參注射液；ADR 主要臨床表現為過敏樣反應、全身性損害、累及心血管系統、消化系統、神經系統、呼吸系統等；ADR 發生時間主要集中在用藥2h 內。我們應重視ADR監測，積極采取降低ADR 發生風險的措施，提高合理用藥水平。

藥品的安全問題可能是由產品的固有性質引起的，也可能是由質量缺陷引起的，藥品生產到臨床應用過程中許多因素均可能會影響中藥注射的質量。中藥注射劑原料藥材來源復雜、工藝粗放、有效成分不明確、質量難于控制等難題一直制約著行業發展[15]。臨床使用的很多抗腫瘤中藥注射劑都是復方制劑，成分更加復雜，更難以確定其中是否含有引起不良反應發生的物質存在。另外，基于工藝水平制約，非藥用成分不能完全去除。因此在臨床使用中易發生pH 值改變、色澤改變、雜質沉淀等現象，從而導致不良反應發生。在臨床使用中，雖然在發生不良反應時及時有效的對癥治療是非常重要的，但是盡可能的減少不良反應發生更重要。首先，既然是中藥抗腫瘤注射劑，那么在臨床使用中應該結合中醫辨證施治的理論體系，嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，尤為需要重視禁忌癥。其次，嚴格按照說明書推薦的用法用量使用，不能超劑量、過快滴注。還應該正確使用溶媒的種類和劑量，比如復方苦參注射液應該使用氯化鈉注射液作為溶劑。參麥注射液除了直接滴注，如果需要稀釋后應用，應該使用5%的葡萄糖注射液作為溶媒。艾迪注射液因所含斑蝥素的靜脈刺激反應，可以在用藥前后使用2%利多卡因加入100mL 的0.9%的氯化鈉注射液中滴注。也可以將地塞米松5 ～10mg 加入艾迪注射液的稀釋液中同瓶輸注。使用此類藥物宜現配現用，為了降低不溶性微粒，也可以將藥液過濾后加入大輸液或者使用精密過濾輸液器。

現代基礎醫學研究還需深入闡明中藥注射劑藥效物質基礎、作用機制及復方配伍的科學性，構建了基于整體觀的中藥注射劑現代基礎研究體系，為中藥注射劑臨床合理用藥以及全面質量控制的可持續改進提供了理論依據[16]。目前臨床經驗總結了一系列降中藥注射劑ADR 風險的措施，主要包括只能在擁有有效救援設施的大醫院使用并且由訓練有素的醫務人員進行治療；治療過程中配有處理不良事件發生的急救措施，如過敏性休克、過敏反應、皮膚相關不良反應等處理措施；對任何多種藥物治療都要謹慎；密切觀察藥物治療期間的藥物反應特別是在藥物治療過程中前30min；如果有任何異常，請立即停止注射，并及時采取適當的補救措施；對中藥注射劑進行仔細評估，如植物來源，制造程序和藥物標準等。

中藥注射劑在20 世紀40 年代首創，并逐步推出基于現代技術的新劑型，中藥抗腫瘤注射劑也應運而生，然而中藥抗腫瘤注射劑因多種風險因素影響藥品質量與臨床應用安全性，不僅需要克服許多實際挑戰提高產品質量，在生產、流通、臨床使用、監督管理的各個環節嚴把質量關，進而提高臨床用藥安全性，還迫切需要對中藥注射劑進行上市后重新評估。