伴錐體束損害及眼震快速進展型重癥肌無力一例臨床分析

翁映虹，笪宇威，徐敏，盧巖，徐佳麗，邱占東，賈宇，趙紅梅

重癥肌無力（MG）是由以乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）為主的多種抗體介導，以體液免疫為主，細胞免疫為輔，補體參與，涉及整個免疫網絡功能異常的一種獲得性自身免疫性疾病［1-3]。MG可發生于任何年齡，影響著全球約70多萬人［4]，其年發病率為（0.3～2.8）/10萬［5]。該病為可治性疾病，如能早診斷并及時根據患者情況予個體化治療，可避免進一步加重出現肌無力危象危及生命，故正確認識和早期診斷MG對改善患者預后極為重要。但臨床上MG不典型的表現較多，較難鑒別。本文通過分析1例伴錐體束損害及眼震的快速進展型MG的臨床及預后，并對相關文獻進行復習，總結該類患者臨床特點、診斷、治療及預后情況，旨在提高臨床醫師對本病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者為42歲女性，因“雙眼瞼下垂伴視物成雙4 d，雙下肢無力伴言語含糊1 d” 于2018-06-28至首都醫科大學宣武醫院就診，收入神經內科。患者4 d前無明顯誘因突發雙眼瞼下垂，視物成雙，呈持續性，休息無緩解，至外院查顱腦CT、MR檢查顯示無異常，未行進一步診治。2 d前患者上述癥狀加重并呈晨輕暮重，1 d前出現說話含糊，輕度吞咽困難，雙下肢無力，蹲起困難，晨輕暮重。自覺雙上肢有力，無肢體麻木、疼痛、萎縮。既往史：10年前曾一過性視物成雙，數天后自行好轉，未系統診治。

1.2 研究方法 分析本例伴錐體束損害及眼震的快速進展型MG患者的臨床資料，結合文獻回顧分析伴錐體束損害、眼震快速進展型MG的臨床特點、診斷、治療及預后，并探討其發病機制。

2 結果

2.1 臨床特點

2.1.1 入院神經系統查體 患者主訴“雙眼瞼下垂伴視物成雙4 d，雙下肢無力伴言語含糊1 d”，入院查體為構音欠清，雙瞼下垂，眼裂位于10：00～14：00水平，視力正常，雙眼右視粗大水平眼震，左視細小水平眼震，下視旋轉眼震，閉目力弱，鼓腮無力，咽反射存在，舌肌無力，面部淺感覺減退，頸伸、屈肌力4級，余腦神經正常。四肢近端3～4級（雙下肢重），遠端5級。四肢肌張力正常、腱反射亢進，雙手霍夫曼征陽性，右掌頜反射陽性，左掌頜反射陰性，雙側胸大肌反射、腹直肌反射陽性。左踝陣攣陽性，右踝陣攣陰性，左下肢巴氏征可疑陽性，右下肢巴氏征陽性。無肢體感覺障礙。腦膜刺激征陰性。新斯的明試驗（0.02 mg/kg）：陽性，30 min雙上瞼平視相對計分改善60%，雙下肢疲勞試驗相對計分改善50%。MG定量評分體系（QMG）評分16分，MG日常生活能力量表（MG-ADL）評分10分，MG綜合評分17分。

2.1.2 實驗室檢查 血、尿常規，生化全項、糖化血紅蛋白、風濕三項、自身免疫相關抗體譜、腫瘤標志物正常，北京協和醫院MG抗體（放射免疫沉淀法）：AChR-Ab、Musk-Ab均陰性。血液及腦脊液（CSF）神經節苷脂抗體譜陰性。丙種球蛋白（IVIg）治療前及沖擊完成后第4天查CSF壓力110～120 mm H2O（1 mm H2O=0.098 kPa），CSF常規、生化、TORCH10項、自身免疫性腦炎、CSF IgM、CSF特異IgG寡克隆區帶（OB）、24 h CSF IgG鞘內合成率均在參考范圍內，血及CSF副腫瘤標志物在參考范圍內。涂片均未見細菌、隱球菌、抗酸桿菌。治療前CSF及血IgG OB弱陽性，IVIg沖擊完成后為陰性。

2.1.3 電生理及影像檢查 電生理檢查：雙正中、尺、脛、腓總神經運動、感覺傳導未見異常，右脛神經、右正中神經F波未見異常，右脛神經H反射未見異常。治療前重復頻率電刺激（RNS）：右面神經低頻5 Hz下降16%，右副神經低頻3 Hz下降21%、5 Hz下降23.6%。IVIg沖擊完成后第5天復查RNS：右面神經3 Hz下降46.3%，5 Hz下降55%；右副神經3 Hz下降27.3%、5 Hz下降31.3%，低頻遞減較前明顯（見圖1）。治療前及IVIg沖擊完成后第4天查顱腦MR平掃+增強檢查未見異常。胸部CT平掃+增強檢查：胸腺退化不全？2.2 診斷、治療及預后 根據患者急性起病，眼外肌、球部、面肌、頸肌、四肢肌無力，呈晨輕暮重，疲勞試驗陽性，新斯的明試驗陽性，RNS低頻遞減，停用溴吡斯的明后癥狀明顯加重，恢復溴吡斯的明治療后癥狀減輕，診斷為MG〔Osserman分型ⅡB，美國重癥肌無力協會（MGFA）分型ⅢA〕。根據患者病情及體質量，予個體化治療。予溴吡斯的明 120 mg/次，4次 /d、IVIg 0.4 g·kg-1·d-1×5 d治療，IVIg沖擊完成后予醋酸潑尼松片20 mg逐漸遞增至40 mg，病情平穩后加予甲氨蝶呤并逐漸減量溴吡斯的明至停用。IVIg沖擊完成后第2天患者雙下肢巴氏征消失，出院時QMG評分9分，MG-ADL評分8分，MG綜合評分9分。3個月后患者癥狀及陽性體征全部消失，之后隨訪2個月未復發。

3 討論

3.1 臨床特點、治療及預后 本例患者急性起病，進展快速，除了眼外肌、球部、四肢肌無力，晨輕暮重，易疲勞等典型的MG臨床表現外，還有面肌無力，眼震，面部淺感覺減退，腱反射亢進，病理征陽性。新斯的明試驗陽性、RNS低頻遞減10%以上，AChR-Ab陽性，胸腺退化不全，無其他CNS病變依據。經膽堿酯酶抑制劑、激素、IVIg、免疫抑制劑治療后癥狀快速好轉，之后癥狀完全消失，隨訪無復發，預后良好。

3.2 鑒別診斷 本病例診斷MG明確，但存在錐體束損害、眼震、面部痛溫覺減退，CSF OB弱陽性，對診斷造成一定干擾。需與以下疾病相鑒別。（1）Bickerstaff腦干腦炎：為腦干炎性反應，臨床表現為急性或亞急性起病，對稱性眼肌麻痹、共濟失調、意識障礙、腱反射活躍、病理征陽性。血GQ1b抗體陽性，MR檢查示腦干異常信號。本例急性起病，眼震、腱反射活躍、病理征陽性。但該患者無前驅感染、共濟失調、意識障礙。CSF常規、生化正常，血GQ1b抗體陰性，多次顱腦MR檢查正常，故不支持該診斷。（2）Miller-fisher綜合征：為吉蘭-巴雷綜合征變異型，急性起病，數天或數周達高峰，有自限性，可累及多個腦神經，以眼肌麻痹、共濟失調，腱反射消失，肢體肌力正常或減退為主要表現。CSF出現蛋白-細胞分離，大多數血GQ1b抗體陽性，電生理有感覺傳導速度的波幅和速度下降。本例急性起病，對稱累及多腦神經支配區，四肢近端無力。但無CSF蛋白-細胞分離，感覺神經傳導正常，血GQ1b抗體陰性，故不支持該診斷。（3）多發性硬化（MS）：MS最常見的眼球運動障礙是眼震和核間性眼肌麻痹，可為首發癥狀。MS累及中樞神經系統（CNS）白質，有時間、空間多發性，臨床表現多樣，有自限性。CSF中OB陽性，影像學檢查可提供亞臨床病灶的客觀證據。其中臨床孤立綜合征為單次發病。本例患者急性起病，單次發病，四肢無力、復視及眼震，腱反射亢進、病理征陽性，面部痛溫覺減退，持續＞24 h后可恢復，CSF中OB弱陽性。但多次顱腦MR檢查未見異常，血OB弱陽性而非缺失，故不支持該診斷。

3.3 文獻分析 查閱文獻，近年研究發現MG除累及骨骼肌神經肌肉接頭外，還可累及CNS［6-7]、周圍神經系統［8]及自主神經系統［9-10]。

但目前尚無MG同時伴錐體束損害及眼震的相關報道。SHARMA等［11]報道了1例MG伴錐體束損害合并甲狀腺功能亢進的患者，病程6個月，眼外肌、面肌、四肢肌、膀胱肌無力，易疲勞，四肢腱反射亢進，腹壁反射消失，雙下肢巴氏征陽性。胸腺增生、新斯的明試驗、電生理支持MG診斷。經卡比馬唑及新斯的明治療4 d后腱反射恢復正常，雙下肢巴氏征消失。張華等［12]報道644例MG患者中有11例伴錐體束損害，且隨MG好轉而消失。歐陽宛炯［13]報道1例MG伴錐體束損害的患者，病程11 d，左眼瞼下垂，張口、吞咽困難，左上肢、雙下肢無力，晨輕暮重，伴面部麻木，雙下肢巴氏征陽性；RNS低頻遞減，新斯的明試驗陽性，且肌肉注射新斯的明30 min雙下肢巴氏征消失；診斷MG，予IVIg沖擊5 d，溴吡斯的明10 d后，除左眼瞼下垂外其余癥狀均消失。龐英等［14]報道了1例急性起病的MG伴錐體束損害的患者，病程2 d，眼外肌、球部、面肌、四肢肌無力，雙下肢腱反射活躍，左下肢巴氏征陽性，AChR-Ab陽性、RNS低頻遞減支持MG診斷。該患者無晨輕暮重、CSF OB陽性、新斯的明試驗陰性，易干擾診斷。經IVIg、吡啶斯的明治療16 d后病理征消失。本例患者與上述報道均有眼外肌、球部、面肌、頸肌、四肢肌無力，晨輕暮重，伴錐體束損害，面部淺感覺減退，CSF OB陽性［12，14-15]，無其他CNS病變證據，經膽堿酯酶抑制劑、激素、IVIg及免疫抑制劑治療后可消失，預后較好。但本例患者為急性起病快速進展且同時伴有眼震，病情更重，報道多為亞急性或慢性病程，僅1例患者為急性起病，且均無眼震。

圖1 IVIg治療前后副神經重復頻率電刺激結果Figure 1 Results of accessory nerve repetitive nerve stimulation test before and after intravenous immunoglobulin pulse therapy

MG伴眼震的報道因其癥狀與核間性眼肌麻痹相似，但為內側縱束以外的病變引起而在國外多稱為MG合并假性核間性眼肌麻痹［16-19]。NIJSSE等［16]報道1例波動性復視、左眼瞼下垂患者，有核間性眼肌麻痹相似癥狀，但無CNS損害，AChR-Ab陽性，診斷眼肌型MG，經新斯的明治療后癥狀消失。ACERS［17]報道1例眼肌型MG伴水平眼震的患者，病程1個多月，波動性復視，新斯的明試驗陽性，予新斯的明治療后癥狀完全消失。ITO等［18]報道1例MG合并雙側假性核間性眼肌麻痹的患者，有波動性復視、耳鳴、平衡失調，之后出現波動性吞咽困難、雙上肢無力，易疲勞，有類似核間性眼肌麻痹的眼震，但外展時旋轉性眼震，AChR-Ab陽性，診斷為MG，膽堿酯酶抑制劑可緩解癥狀，經胸腺切除后眼球運動恢復正常。KHANNA等［19]研究了2例眼肌型MG伴水平性眼震患者，并與MS及健康人的眼震相比較，認為MG水平眼震峰速度與健康人相似或稍快，MS內收時眼震速度最慢。國內僅1篇相關報道，林書樂等［20]報道了2例眼肌型MG伴水平性眼震的患者，均為慢性病程，經膽堿酯酶抑制劑治療后眼震及其他陽性體征均消失，預后較好。報道中的患者均無其他CNS病變，經膽堿酯酶抑制劑、胸腺瘤切除后癥狀可消失，本文與其一致。但報道多數為眼肌型MG合并水平眼震，較少全身型MG、旋轉性眼震的報道，病程多進展緩慢，而本例患者為全身型MG伴水平、旋轉性眼震，迅速進展至球部，病情較重，要求臨床醫生能快速識別、正確診斷并迅速擬定精準的個體化治療方案。

3.4 發病機制 MG伴可逆性錐體束損害的機制尚不明確。主要有兩個觀點：（1）認為MG是一種受體病，不僅局限于神經肌肉接頭，還可累及其他系統。早期有學者通過MG患者CSF與血清中IgG與AChR-Ab比值證實AChR-Ab來源于鞘內［21]。認為可能由于AChR-Ab與中樞神經煙堿型AChR（n-AChR）結合，阻礙Ach與n-AChR結合而產生一系列免疫反應［22]。李柱一等［23]通過建立動物MG的CNS受損模型研究AChR-Ab與n-AChR之間的免疫反應，發現MG抗肌-nAChR-Ab不僅可與外周AChR結合引起肌無力等癥狀，還可與n-AChR結合直接作用于CNS，引起CNS功能障礙，如AChR-Ab作用于CNS錐體束途徑中n-AChR而導致錐體束征。（2）認為可能是自身免疫應答泛化所致。張華等［12]發現此類患者CSF鞘內IgG濃度及合成率均高于不伴錐體束損害的MG患者及健康人群。推測鞘內合成的IgG中有與錐體束通路相關的免疫應答導致錐體束損害。

MG伴眼震的發病機制尚不明確。KHANNA等［19]認為其發病機制可能為MG在眼球運動過程中神經肌肉傳遞沖動失敗而發生肌肉疲勞，或神經肌肉傳導沖動過程中選擇性的保留了眼外肌纖維。有學者認為這是一種中樞代償作用，克服內收力弱的一個符合Hering's神經支配定律的適應過程［16，18]。

本例患者MG伴可逆性錐體束損害及眼震的發病機制可能為AChR-Ab與n-AChR結合產生免疫反應出現椎體束損害，影響眼球運動中神經肌肉接頭傳遞，出現眼肌疲勞，從而產生眼震。當免疫治療后，AChR-Ab與n-AChR正常結合，神經肌肉接頭傳遞恢復，則椎體束損害及眼震消失。

4 總結

綜上所述，MG伴錐體束損害及眼震的臨床特點除了典型的MG常見眼外肌、球部、四肢肌無力，晨輕暮重，易疲勞等表現外，還可有面肌、膀胱肌等無力，水平和（或）旋轉性眼震，面部淺感覺減退，腱反射可活躍或亢進，病理征陽性，新斯的明試驗陽性、RNS低頻遞減10%以上和（或）AChR-Ab陽性，可有胸腺增生或胸腺瘤，無其他CNS病變，可為急性、亞急性或慢性病程，經膽堿酯酶抑制劑、激素、IVIg、免疫抑制劑或胸腺切除術等治療后癥狀可好轉或消失，預后良好。臨床上需注意與腦干腦炎、Miller-fisher綜合征、MS等鑒別。

隨著對MG的不斷探索，本研究團隊認為：（1）MG可能是一種AChR-Ab相關的全神經系統均可受累的自身免疫性疾病，而非單一神經肌肉接頭受累。（2）目前MG臨床上常用的Osserman分型及MGFA分型［24]均未將神經肌肉接頭受累以外的其他臨床表現納入分型中，隨著MG臨床觀察資料的積累，可期在診治指南的MG分型中增加合并其他神經系統受累的分型，以便臨床醫生更好地掌握MG的臨床表現形式，避免誤診漏診，指導治療。