2018年山東省藥品生產和GMP認證許可分析

張杰，韓瑩

(山東省食品藥品審評認證中心，山東 濟南 250014)

山東省醫藥產業門類齊全，涵蓋化學藥品原料藥及制劑、中藥飲片及中成藥、生物制品、衛生材料及醫藥用品、醫療儀器設備及器械、制藥專用設備等8個子行業。從企業數量和產業規模來看，2017年，山東省規模以上醫藥企業861家，數量占到全國的11.2%；主營業務收入4 598.97億元，占到全國的15.4%[1-2]，主營業務收入位居全國第一，是名副其實的醫藥大省。截至2019年6月底，山東省擁有454家藥品生產企業。企業的生產許可和藥品生產質量管理規范(GMP)認證，是反映藥企生產活動的兩個重要許可事項，由省藥品監督管理部門負責審批。當前，山東省醫藥產業正處于新舊動能轉換和“放管服”改革的關鍵時期[3]，醫藥企業競爭日趨激烈。本文主要分析了2018年度山東省在藥品生產許可和GMP認證方面的申報、受理、許可等情況，從許可角度透視生產企業活動和產業特點，提出對策建議。

1 申報、受理和許可數據分析

1.1 2018年度數量分析 2018年，山東省藥品生產企業共申報藥品生產許可和GMP認證事項569項、受理530項，準予許可476項。在企業申報事項中，成功受理比例為93.1%，準予許可比例為83.7%，見表1中。企業申報后未得到受理的主要原因包括企業申報不合規而主動撤回、多次發補而撤回等。

表1 2018年藥品生產企業申報、受理、準予許可的數量統計

1.2 近3年趨勢分析 對2016～2018年藥品生產許可與GMP申報、受理數量進行統計(見表2)。3年中，藥品生產許可申報呈現穩中有降態勢，而GMP申報項目數量與受理數量均呈現上漲態勢，尤其是2018年的申報量比2017年同比較大增長51.7%(見圖1)。

表2 近3年醫藥企業生產許可和GMP認證申報、受理數量

圖1 2016～2018年 GMP申報與受理數量趨勢圖

1.3 企業申報集中度分析 從2018年企業平均申報數量來看，藥品生產許可每家企業的平均申報數量1.47個(包含核發、換發、變更)，GMP事項平均每家企業申報1.73個(見表3)。

表3 2018年許可申請事項與對應企業數量統計表

企業間申報數量存在較大差距。部分大企業如魯南制藥等GMP申報達到10余項，齊魯制藥GMP申報達到23項，但多數企業(66%)的申報為1次(見表4)。

表4 GMP生產許可申請事項與企業比例

1.4 生產許可和GMP認證類別分析 對2018年許可的276項藥品生產許可證，進行核發、換證、變更比例分析，核發15項，換證21項，變更240項，分別占比5.4%、7.6%、86.9%。對變更劃分為許可變更和登記變更，2018年中涉及生產地址和生產范圍變更的許可變更占26.3%左右(見表5)。

表5 生產許可事項比例分析

在GMP認證中，約有80%的企業為5年有效期到期GMP再認證，約有20%的企業為新建生產線、變更生產地址、引進新品種等方式的GMP新認證。

1.5 生產許可“三通道”審批情況分析 2017年7月，原山東省食品藥品監督管理局印發了《關于實施三通道行政許可和并聯審批的公告》，實施了創新、快捷、常規“三通道”審批和并聯審批，對創新產品和重大項目實施優先審評審批。2018年，在藥品生產許可和藥品GMP認證中，經許可的創新通道、快捷通道事項數量占總許可事項數量的10.8%，分別為4項創新通道申請、48項快捷通道申請，大大加快了創新藥品、重點項目、優勢產能轉化的審批速度。批準了58項并聯審批，實現了藥品注冊與GMP認證、藥品生產許可與GMP認證的協同辦理，具體數據見表6。

表6 “三通道”審批和并聯審批情況分析

2 結果討論

2.1 鼓勵政策的出臺使企業申報積極性越來越高 2018年5月，山東省出臺了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的實施意見》，通過創新、快捷、常規“三通道”審批，擴大串聯改并聯審批實施范圍，實施容缺受理、合并檢查、關聯審批等措施[4]，加速了申報事項辦理。從2016～2018年GMP申報數量持續增長趨勢來看，預計2019年，生產許可變更將維持穩定水平，而GMP申報量將仍會繼續增長。

2.2 藥企的申報法規水平不斷提高 從GMP申報與受理比例來看，近3年來，企業受理比例持續提高，84.8%提高到93.6%，說明企業在GMP申報方面，相關申報法規把握和項目質量越來越好。

2.3 企業實質性生產活動占有較大比例 從生產許可和GMP認證中分析山東省藥品生產企業的實質性變化，從2018年生產許可核發、換證、變更比例來看，新核發15家企業，比2017年新核發的9家，增加了6家企業，新開辦企業數量持續增加；藥品生產許可變更尤其是許可事項變更占有26.3%的比例，企業生產發生了實質性變化，同時，從GMP認證的申報類別來看，大約20%的申報為新車間、新生產線、新品種認證申報，部分項目投資大、發展前景好。

2.4 創新藥品、重點項目較多 在最終許可的生產許可和GMP事項中，經由“三通道”審批的占到10.8%，這些創新藥品、重點項目科技水平含量不斷提升，代表著山東省醫藥產業正逐步走向高端，也將占據未來市場制高點。

3 問題分析

盡管山東省藥品生產企業呈現出一些發展特點，但是，從相關統計中也看出部分問題。

3.1 藥品生產許可新核發證企業多為原料藥和中藥飲片生產企業 經對生產許可證新核發的統計，2018年藥品生產許可證核發15家，5家為原料藥生產企業，8家為中藥飲片生產企業，1家為醫用氧生產企業，僅1家為生物制品生產企業。山東省目前中藥飲片企業數量已經達到70多家，但普遍盈利能力弱甚至虧損，該行業形勢并不樂觀。對新核發的5家原料藥企業進行分析，共許可6個品種，涉及抗菌、降糖、維生素、抗痛風、抗腫瘤領域，創新藥較少，僅有1個1類中藥新藥。另一方面，山東省外資企業相對較少，進入全球500強的13家藥企中，落戶江蘇的有10家，占全省制藥企業比例達到26%[5]。而山東省外向型經濟相對落后，至今尚無一家全球500強藥企落戶山東[6]。

3.2 生產許可事項變更和GMP認證化學藥品占比較大 一直以來，山東省都是化藥原料藥和化藥制劑大省，化藥工業占據全省醫藥工業的63.9%，比重超出全國水平20個百分點[6]。從2018年許可的63項生產許可事項變更來看，45項為化藥原料藥和化藥制劑，僅4項為生物藥物制劑。從2018年許可的GMP認證范圍來看，化藥及化藥制劑認證約占67.5%，可見化藥工業是山東省醫藥產業的基礎優勢，但是也存在耗能高、污染重、附加值低等弊病，產業結構調整任務仍然占較重。

3.3 GMP認證申報數量不均衡 大型制藥企業以齊魯制藥、魯南制藥、瑞陽制藥、魯抗醫藥等申報和許可次數較多，而多數中小企業申報和許可為1次，說明大企業在加速發展，而多數中小企業發展速度偏慢，企業發展后勁不均衡。

4 措施建議

結合當前醫藥產業政策和山東省優勢基礎及存在問題，提出相關建議如下。

4.1 積極調整產品結構和產業結構 鞏固山東省在化學原料藥及制劑制造、中藥、醫療器械等方面基礎優勢，加大創新研發能力和人才隊伍建設，根據國家醫藥產業引導政策，積極調整產業結構[7]，對于中藥飲片和中藥制劑企業，開發中藥藥效及安全性評價、現代分離純化、中藥飲片(提取物)加工炮制與質量控制等技術，走中藥現代化之路。對于化藥原料藥和化藥制劑，積極利用上市融資、兼并重組、聯合發展等資本運作手段，壯大企業規模。

4.2 利用好改革機遇和政策 抓住仿制藥一致性評價、原輔料和藥包材關聯審評、上市許可持有人制度等機遇[8]，積極利用山東省出臺的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的實施意見》《山東省省級仿制藥質量和療效一致性評價補助資金管理辦法》《關于深化“一次辦好”改革的指導意見》等政策，提高產業項目質量。

4.3 提高藥品生產質量管理水平 企業要對標本領域內國內外先進企業的管理水平，加大人員培訓力度，提高全員質量風險管理理念，將藥品質量安全作為企業發展的生命線。不斷提升藥品制造各環節的智能化、數字化、信息化水平，建立完整的文件體系，努力提高藥品生產質量管理規范水平和企業核心競爭力。