貧血與彌漫大B細胞淋巴瘤病人的預后相關性

華蕾，王春杰，李明霞，姜慧慧，葛金銘，肖金銘，王占聚

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一種最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin，s lymphoma，NHL），歐美國家每年新診斷的NHL 中約有30%～40% 的DLBCL［1］，而中國每年新診斷的NHL中約有50.7%DLBCL［2］。由于DLBCL容易侵襲各器官及其他組織，并且其具有高度異質性的特點，治療后復發甚至死亡的病人比例約為30%～50%［3］。國內外相關研究［2-6］發現影響DLBCL病人總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的預后危險因素分別是：性別、年齡、Ann Arbor分期、出現骨髓浸潤、B癥狀、血清乳酸脫氫酶、ECOG評分、治療前貧血程度等因素。結合以往學者的研究結果，本研究擬探討在應用包括利妥昔單抗治療方案的條件下影響DLBCL病人無進展生存期的預后因素，并在此基礎上，進一步分析研究了不同貧血程度對DLBCL病人預后生存的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究為雙中心研究，回顧性收集從2014年6月至2018年3月在濰坊醫學院附屬醫院和濰坊市人民醫院確診的DLBCL病人的臨床資料，剔除無效資料，共獲得121例有效臨床資料（前者48例，后者73例）。入選的病人均符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》（2013年版）［7］的相關診斷標準。入選標準：（1）根據DLBCL診斷標準，如實驗室檢查、臨床表現和病理學檢查等，確定入選病例。（2）初次確診的病人需進行至少6個療程R-CHOP（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍）化療方案治療。（3）臨床資料完整。排除標準：（1）不符合納入研究的病人，如合并感染或其他惡性腫瘤。（2）患有嚴重心、肝、腎功能障礙的病人。（3）中途轉院治療。（4）少于6個療程RCHOP方案治療的病人。（5）臨床資料不完整者。病人的主要臨床特征包括：年齡、性別、Ann Arbor分期、ECOG評分、骨髓浸潤、B癥狀、血紅蛋白（Hb）、血漿乳酸脫氫酶、血漿白蛋白。在開始治療之前，收集DLBCL病人全血細胞計數。鑒于Hb水平會受性別影響，參考中國貧血的診斷標準，本研究將120 g/L的Hb水平設定為男性病人Hb的正常下限（lower limit of normal，LLN），女性病人設定為110 g/L。參考國際癌癥研究所標準4.0版不良事件常用術語，根據不同Hb水平將貧血程度進行分級，如下所示：0級（G0），正常者，即高于LLN；1級（G1）LLN～100 g/L；2級（G2），100～80 g/L；3級（G3），低于80 g/L或進行了輸血［5］。所有入組病人在治療前均行正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查評估。本研究嚴格遵循《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的科學研究要求，病人或其近親屬知情同意，完全符合倫理學原則。

1.2治療方案及療效所有入組病人均采用R-CHOP化療方案。利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，生產批號H0264，H0268，H0270等）375 mg/m2、環磷酰胺750 mg/m2、多柔比星50 mg/m2、長春新堿1.4 mg/m2（最大2.0 mg）均于第1天給予，第1天至第5天給予潑尼松100 mg/d；每個周期21 d；至少治療6個周期。完成治療的病人再次接受PET-CT檢查以評價其治療的效果。

評價療效標準［8］為：（1）完全緩解：所有的病灶證據均消失。（2）部分緩解：可測量病灶縮小，沒有新病灶。（3）疾病穩定：不完全緩解、部分緩解或疾病進展。（4）復發或疾病進展：任何新增病灶或原病灶，直徑增加≥50%。

1.3隨訪以電話或住院病歷隨訪等方式對所有入組病人進行隨訪，記錄病人的生存情況。PFS定義為從R-CHOP治療方案開始到淋巴瘤進展，或疾病復發或最后一次隨訪的時間。OS定義為DLBCL病人從診斷到死亡的時間，或從診斷到最后一次仍然活著的DLBCL病人隨訪的時間。臨床隨訪日期截止到2019年3月。

1.4統計學方法采用SPSS 17.0統計學軟件進行分析。采用Kaplan-Meier法、對數秩檢驗和Cox比例風險回歸模型進行統計學分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1基本情況本研究中的121例病人，女性為54例（44.6%），年齡（56.19±10.63）歲；男性 67例（55.4%），年齡（57.25±13.12）歲。初診Hb分級：G0 24例（19.8%），G1 20例（16.5%），G2 31例（25.6%），G3 46例（38%）。

2.2生存分析本研究中121例病人的1年OS率、PFS率分別為87.42%、80.07%；3年的OS率、PFS率分別為72.56%、52.95%（圖1）。

圖1 彌漫大B細胞淋巴瘤121例的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）生存曲線

2.3影響預后的單因素分析通過Cox比例風險回歸模型單因素分析發現：年齡、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓浸潤、B癥狀、ECOG評分、Hb均是影響DLBCL病人PFS生存預后的因素，差異有統計學意義（均P＜0.05）。而DCBCL病人的PFS生存預后與其性別差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 彌漫大B細胞淋巴瘤121例臨床特征與PFS之間的單因素分析

2.4影響預后的多因素分析將以上單因素分析中有意義的的指標（年齡、Ann Arbor分期、白蛋白、乳酸脫氫酶、骨髓浸潤、B癥狀、ECOG評分、Hb）納入Cox多因素回歸分析。結果發現，DLBCL病人的PFS生存預后與其年齡、ECOG評分、乳酸脫氫酶、白蛋白水平、Hb G1差異無統計學意義（均P＞0.05）；而與其PFS預后生存相關的危險因素是Ann Arbor分期、骨髓浸潤、B癥狀和Hb≥G2（Hb＜100 g），差異有統計學意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 彌漫大B細胞淋巴瘤121例臨床特征與PFS之間的多因素分析

在納入本研究的121例病人中，有77例病人Hb≥G2（63.6%）。

3 討論

NHL的類型主要有：濾泡性淋巴瘤、DLBCL、伯基特淋巴瘤及T細胞淋巴瘤等，而DLBCL是其中最常見的類型。該疾病的發病機制尚不完全清楚。因為DLBCL具有高度異質性，不同的病人在臨床特征、對治療的反應、預后生存等方面均表現出較大的差異。因此，對于DLBCL病人臨床預后的分析相當重要。本研究顯示，病人的3年OS率為72.56%，3年PFS率為52.95%。

Matsumoto K等［5］的研究結果顯示，Ann Arbor分期、ECOG評分、乳酸脫氫酶、白蛋白、骨髓浸潤、B癥狀、治療前的Hb水平是影響DLBCL病人預后生存的因素。而本研究通過單因素分析發現，年齡亦是影響DLBCL病人PFS預后生存的影響因素，這可能與本次納入研究病人的年齡基數有關。

無論是否應用利妥昔單抗，在國際上IPI評分仍然是評估DLBCL病人生存預后的指標，并廣泛應用于臨床試驗中［9-10］。其組成臨床指標包括：病人年齡、Ann Arbor分期、乳酸脫氫酶水平、ECOG評分、結外病變數量。本研究通過多因素Cox回歸分析發現，在臨床中使用R-CHOP方案治療的DLBCL病人中，影響其PFS預后生存的危險因素是：Ann Arbor分期（OR=3.376，95%CI：1.334～8.544）、B 癥狀（OR=2.213，95%CI：1.016～4.817）、骨髓浸潤（OR=3.169，95%CI：1.231～8.160）、Hb G2（OR=4.261，95%CI：1.108～16.390）、Hb G3（OR=9.336，95%CI：2.475～35.219）。不同于國外研究［5］的是，本研究中的B癥狀是影響病人PFS的預后因素，出現此結果可能與中國病人獨特的發病特征有關。國內亦有研究表明，出現B癥狀提示DLBCL病人在很大程度上存在較高的腫瘤負荷［3］。Hong J等［6］選取157例DLBCL病人納入研究，均使用R-CHOP方案進行治療，其結果發現，Hb＜100 g/L與較低的PFS率有關，本研究結果與其一致。Troppan KT等［11］在一項雙中心研究中，對應用含利妥昔單抗化療方案的556例DLBCL病人進行研究分析，發現貧血是影響DLBCL病人PFS 5年生存率的危險因素（P＜0.001），并表明治療前的貧血指標水平是影響DLBCL病人預后的危險因素，該研究的結果還發現治療前病人Hb＜100 g/L是影響DLBCL病人PFS預后的危險因素。

貧血是淋巴瘤的常見癥狀，曾有研究報道其在DLBCL病人的發生率約為39%［12］，但是，DLBCL病人中貧血的確切發病機制尚不完全清楚。在DLBCL中，多種因素均可導致貧血，Tisi MC等［13］的研究結果表明，DLBCL中鐵調素水平升高和促紅細胞生成素反應不足，但白細胞介素-6（IL-6）升高是出現貧血的主要因素；另一方面，其發現存在骨髓浸潤與出現貧血無關。最近Saito T等［14］研究發現在接受R-CHOP方案化療的淋巴瘤病人中，治療前出現貧血可以作為化療后出現嚴重神經病變的預后因素。相關研究發現治療前的貧血水平可以被作為是侵襲性NHL病人PFS預后生存的指標［15］，但是在DLBCL的研究中揭示的較少。曾有文章指出在應用含利妥昔單抗治療的DLBCL病人中，貧血與其較低的PFS相關［6］。然而，Chen LP等［16］研究表明貧血與較差的PFS或OS無相關性。因此，在使用R-CHOP方案治療的條件下，需要進一步研究貧血與DLBCL病人預后之間的相關性。裴強等［17］研究發現惡性淋巴瘤病人貧血發生率為46.7%，而DLBCL病人貧血的發生率為47.1%，并表明紅細胞破壞或壽命縮短可能與貧血的發生有關，但未對貧血病人的預后生存進行分析。本研究表明，進行治療前的貧血指標水平預示著DLBCL病人預后不良。潘麗等［18］對27例原發腸道DLBCL病人的預后生存進行多因素分析未見獨立預后不良因素，因此下一步我們將對DLBCL病人不同發病部位的生存預后進行分析。

總之，對于使用R-CHOP標準免疫治療方案的DLBCL病人，治療前貧血水平是影響病人預后生存的危險因素，因此DLBCL病人初次治療前的貧血程度相當重要，有必要在臨床中給予重視。