小劑量丙戊酸鎂對精神分裂癥陽性癥狀病人認知功能及血清腦源性、膠質源性神經營養因子水平的影響

夏慶潤，劉超，楊魁，徐丹

精神分裂癥（SCH）是一類以情感、思維、行為與認知功能障礙為主要表現的臨床綜合征，發病初期多以頻繁發作的陽性癥狀為主［1］。通常情況下，臨床將病程≥2年且以陰性癥狀為主的SCH定義為慢性SCH［2］。丙戊酸鎂是一種抗癲癇藥物，具有情感、認知及意志功能障礙等多方面調節作用，已有研究證實其對SCH具有輔助治療作用，尤其是對激越、攻擊等行為具有良好的控制效果，且在一定程度上能夠削弱抗精神病藥物副作用［3］。神經營養因子假說認為，神經細胞再生能力與神經可塑性受損可能是SCH發生及發展的重要病理生理基礎，腦源性神經營養因子（BDNF）和膠質源性神經營養因子水平（GDNF）已被證實與神經可塑性、認知功能密切相關，且在SCH中呈低表達［4］。目前，精神科臨床多見丙戊酸鈉作為增效劑使用，關于丙戊酸鎂緩釋片對SCH陽性癥狀病人具體認知功能及作用機制的研究尚較少見。本研究探討了小劑量丙戊酸鎂緩釋片增效治療SCH的療效及對病人認知功能的影響，并觀察了病人血清BDNF、GDNF水平變化，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選取沈陽市精神衛生中心自2014年3月至2016年3月收治的SCH病人90例作為研究對象。納入標準：（1）符合《國際疾病與相關健康問題統計分類》第十版（ICD-10）［5］SCH的診斷標準，以陽性癥狀為主；（2）病程≥2年，陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分≥60分，其中陽性癥狀量表評分＞20分；（3）年齡范圍為22～60歲；（4）既往未接受氯氮平、丙戊酸鎂緩釋片及無抽搐電痙攣（MECT）治療；（5）病人近親屬知情并簽署了知情同意書。排除標準：（1）合并聽力障礙、語言溝通障礙及視覺障礙者；（2）藥物、乙醇依賴或濫用者；（3）多藥過敏史或過敏性體質者；（4）合并重要臟器系統疾病或功能障礙者；（5）嚴重軀體疾病、帕金森綜合征、腦器質性疾病等其他影響認知疾病者；（6）妊娠期、哺乳期婦女。病人按隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組45例。觀察組中男19例，女26例；年齡（39.86±5.12）歲，范圍為 22～60歲；受教育年限（13.31±2.23）年，范圍為6～19年；病程（8.92±2.26）年，范圍為4～16年。對照組中男21例，女24例；年齡（38.91±5.03）歲，范圍為22～60歲；受教育年限（12.68±2.14）年，范圍為6～16年；病程（8.43±2.12）年，范圍為5～15年。兩組性別、年齡、受教育年限及病程等一般資料比較，差異無統計學意義（χ2=0.180，P=0.864；t=0.888，P=0.725；t=1.137，P=0.364；t=1.061，P=0.411）。

1.2方法觀察組予以氯氮平口腔崩解片（江蘇恩華藥業股份有限公司，生產批號20140901，規格：25 mg×10片）口服，初始劑量每次25 mg，每天2次，如無明顯不良反應，則于第2天開始按每日增加25～50 mg劑量的方法緩慢增加劑量，可在第2周末增加至200～400 mg/d，分為3次服藥；此后每周增加1～2次劑量，每次增加劑量不超過100 mg，最大劑量不超過600 mg/d。同時予以丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，生產批號140324，規格：0.25 g×60片）口服，初始劑量每次0.25 g，每天1次，視病人的耐受度于1周內增加至0.5～1.0 g/d，分2次口服。對照組單純予以氯氮平口腔崩解片口服，用法用量同觀察組；同時予以外形與丙戊酸鎂緩釋片相同的安慰劑（無藥物活性的物質淀粉）口服，用法同丙戊酸鎂。兩組治療周期均為12周。

本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.3觀察指標（1）治療前后，經過統一培訓并進行一致性檢驗相關性高的評定人員，采用陰性與陽性癥狀量表（PANSS）評價臨床癥狀；采用改良版威期康星卡片分類測驗（M-WCST）［6］、連線測驗（TMT）［7］和詞匯流暢性測驗（VFT）［8］評價認知功能；（2）治療前后，采集空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）測定血清BDNF和GDNF水平；（3）統計治療期間藥物不良反應發生情況。

1.4療效標準治療12周末根據PANSS減分率=（治療前PANSS總分-治療后PANSS總分）/治療前PANSS總分×100%評價臨床療效。痊愈：PANSS評分減分率≥75%；顯著進步：PANSS評分減分率50%～75%；進步：PANSS評分減分率25%～50%；無效：PANSS評分減分率＜25%或增加。計算總有效率=（痊愈+顯著進步+進步）/總例數×100%。

1.5統計學方法采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較經獨立樣本t檢驗，組內比較經配對樣本t檢驗；計數資料以百分率（%）表示，比較經χ2檢驗，等級資料經秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1兩組臨床療效比較兩組治療期間均無中斷治療或脫落病例。治療后觀察組總有效率為95.56%，顯著高于對照組的77.78%，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2兩組治療前后PANSS評分比較治療前，兩組PANSS量表各維度評分及總分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的陰性癥狀、陽性癥狀、一般精神病理及總評分均顯著降低（P＜0.05），且觀察組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表1 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥臨床療效比較/例（%）

表2 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后PANSS評分比較/（分，±s）

表2 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后PANSS評分比較/（分，±s）

注：PANSS為陽性和陰性癥狀量表

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值治療前t值，P值治療后t值，P值例數45 45陰性癥狀24.85±5.12 11.14±3.42 14.937 0.000 26.12±5.43 8.45±2.33 20.061 0.000 1.142，0.257 4.360，0.000陽性癥狀22.95±6.17 12.41±3.32 10.091 0.000 23.79±6.48 9.58±2.43 13.774 0.000 0.630，0.530 4.614，0.000一般精神病理48.25±6.17 25.26±4.71 19.868 0.000 49.12±6.41 21.12±3.69 25.395 0.000 0.656，0.514 4.641，0.000總評分96.05±9.42 48.81±7.68 26.073 0.000 99.03±9.95 39.15±6.13 34.371 0.000 1.459，0.148 6.594，0.000

2.3兩組治療前后VFT、TMT、M-WSCT評分比較治療前，兩組VFT、TMT、M-WSCT量表各維度評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組的VFT、TMT和M-WSCT中正確數、正確分類數評分持續升高，錯誤數、持續錯誤數與非持續錯誤數均顯著降低（P＜0.05），且觀察組的改善幅度顯著優于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4兩組治療前后血清BDNF和GDNF水平比較治療前，兩組血清BDNF、GDNF水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后血清BDNF和GDNF水平比較/± s

表4 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后血清BDNF和GDNF水平比較/± s

注：BDNF為腦源性神經營養因子，GDNF為膠質源性神經營養因子

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值治療前t值，P值治療后t值，P值例數45 45 BDNF/（μg/L）9.01±2.11 10.04±2.43 2.147 0.034 8.92±2.07 11.78±3.01 5.252 0.000 0.204，0.839 3.017，0.003 GDNF/（pg/mL）394.09±66.41 466.69±75.98 4.826 0.000 391.43±63.15 553.71±102.24 9.059 0.000 0.195，0.846 4.583，0.000

2.5兩組不良反應比較兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.756，P=0.384）。見表5。

表3 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后VFT、TMT、M-WSCT評分比較/±s

表3 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥治療前后VFT、TMT、M-WSCT評分比較/±s

注：VFT為詞匯流暢性測驗，TMT為連線測驗（TMT-A為將數字按升序連接，TMT-B為將數字按規定順序方式連接），M-WCST為改良版威期康星卡片分類測驗

組別對照組治療前治療后t值P值觀察組治療前治療后t值P值治療前t值，P值治療后t值，P值例數45 45 VFT/個16.25±1.13 22.14±1.45 21.493 0.000 16.12±1.05 27.89±1.64 40.545 0.000 0.565，0.573 17.620，0.000 TMT-A/s 157.97±45.25 139.29±42.97 2.008 0.048 158.91±50.34 122.15±35.13 4.017 0.000 0.093，0.926 2.071，0.041 TMT-B/s 341.79±70.25 287.49±50.56 4.208 0.000 345.18±68.71 261.12±45.23 6.855 0.000 0.231，0.818 5.608，0.011 M-WSCT/分正確數32.01±4.79 38.49±6.02 5.650 0.000 30.32±4.65 52.19±9.81 13.514 0.000 1.698，0.093 7.985，0.000正確分類數2.41±0.74 5.08±1.43 11.124 0.000 2.34±0.66 10.36±2.36 21.954 0.000 0.474，0.637 12.836，0.000錯誤數35.91±8.46 30.13±5.79 3.782 0.000 36.78±9.02 20.13±4.05 11.296 0.000 0.472，0.638 9.494，0.000持續錯誤數17.98±4.05 13.12±3.37 6.188 0.000 18.21±4.16 10.12±2.23 11.498 0.000 0.266，0.791 4.980，0.000非持續錯誤數7.53±2.19 4.95±1.62 6.353 0.000 7.78±2.23 3.02±0.98 13.109 0.000 0.537，0.593 6.838，0.000

表5 單用氯氮平治療精神分裂癥與氯氮平聯合丙戊酸鎂治療精神分裂癥不良反應比較/例（%）

3 討論

認知功能障礙被認為是SCH病人的核心癥狀，同時也是導致病人社會功能障礙的主要原因，故神經認知功能能夠影響和預測病人的整體功能轉歸［9］。臨床研究表明，85%的SCH病人存在持久且嚴重的認知功能損害，主要表現為注意力、執行功能等損害，即便精神癥狀獲得有效控制后仍持續存在，嚴重影響病人的生活質量與整體康復［10］。第二代抗精神病藥物氯氮平對SCH的臨床癥狀具有較好的改善作用，但長期用藥容易引起食欲、體質量增加及糖脂代謝紊亂［11］。此外，抗精神病藥物雖然能夠很好地控制SCH病人的精神癥狀，但對認知功能的改善作用較小。因此，探討合理選擇聯合用藥，改善SCH病人認知功能非常必要。

丙戊酸鎂緩釋片是臨床常用情緒穩定劑，具有生物利用度高、血藥濃度穩定及不良反應少等優點，用于SCH的輔助治療能夠減少易激惹、攻擊性、敵對性、興奮性等危險行為，有利于病情控制［12］。藥理學研究表明，丙戊酸鎂能夠從分子生物學水平上促進腦神經末梢或全腦組織中γ-氨基丁酸（GABA）的合成、釋放與傳遞，抑制GABA的降解，從而提高大腦突觸間隙內GABA含量，有效改善認知功能［13］。本研究中，觀察組采用氯氮平聯合丙戊酸鎂治療，而對照組單用氯氮平治療，結果顯示，兩組在用藥12周內PANSS陽性、陰性、一般精神病理癥狀評分及總評分均持續下降，說明隨著治療時間的延續，病人的精神癥狀均可獲得持續改善。觀察組的總有效率顯著高于對照組（95.56%比77.78%，P＜0.05），提示氯氮平聯合丙戊酸鎂治療SCH較單用氯氮平能夠更好地改善病人的精神癥狀，提高臨床療效，在短期內具有增效作用，這與類似聯合用藥研究［14］結論一致。研究還發現，治療后兩組病人的認知功能評分（VFT、TMT、M-WSCT）均獲得明顯改善，而觀察組各項評分的改善程度顯著優于對照組，提示氯氮平聯合丙戊酸鎂治療SCH對認知功能的改善作用可能優于單用氯氮平。用藥安全性問題一直是SCH治療關注的重點，聯合用藥雖可起到療效疊加或協同等作用，但也可能增加不良反應，故臨床醫生對聯合用藥應仍持謹慎態度。本研究中，兩組不良反應類型相似，總發生率差異無統計學意義（P＞0.05），提示氯氮平聯合丙戊酸鎂治療SCH并不增加藥物副作用，用藥安全性較好。

神經發育異常學說認為，多因素所致腦組織細胞發育異常是SCH發生及發展的重要原因［15］。BDNF和GDNF是影響神經可塑性的重要神經營養因子，其含量減少或缺乏均可導致SCH的發病易感性增加。臨床研究發現，BDNF和GDNF水平與注意力、學習記憶等認知功能密切相關，BDNF和GDNF低表達與SCH及認知功能損害的發生密切相關［16］。宋明芬等［17］研究表明，SCH陽性癥狀及其臨床轉歸與血BDNF水平密切相關，BDNF檢測可作為SCH陽性癥狀療效評估的參考指標。本研究中，兩組病人治療前血清BDNF和GDNF含量均較低，治療后兩組血清BDNF和GDNF均顯著提高，且觀察組治療后BDNF和GDNF顯著高于對照組（P＜0.05）。認為小劑量丙戊酸鎂輔助治療SCH有利于上調BDNF和GDNF表達，這可能更有利于認知功能的改善。推測其可能機制為丙戊酸鎂治療后BDNF和GDNF表達升高，神經細胞可塑性增強，并可促進神經纖維的修復，從而改善臨床癥狀及認知功能。

綜上所述，小劑量丙戊酸鎂增強治療SCH陽性癥狀療效確切，不增加用藥副反應發生風險，能夠顯著改善病人的認知功能，其機制可能與上調血清BDNF和GDNF表達有關。但本研究樣本較小，病例選擇方面可能存在一定偏倚，且觀察時間較短，還有待進一步大樣本、長程研究完善。