利奈唑胺致重癥肺部感染病人血小板減少的危險因素分析

劉曉慧，張贊玲，袁雪峰，湯渝玲，何鴿飛，張順芝，李燕飛

近年來，在臨床危重癥病人感染救治過程中，對于耐藥革蘭陽性菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的治療，臨床一線治療藥物有糖肽類藥物萬古霉素、替考拉寧。但是，由于萬古霉素組織穿透力不佳，有耳、腎毒性等毒副作用，而替考拉寧起效較慢，使該類藥物在治療重癥肺部感染時受到限制。利奈唑胺作為一種新型的全合成的噁唑烷酮類抗菌藥物，肺組織濃度高，主要經肝臟代謝，可用于腎功能不全的病人，可用于治療耐藥革蘭陽性球菌如肺炎鏈球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等引起的重癥肺部感染［1-2］。利奈唑胺使用過程中可能出現血液系統的不良反應如血小板減少、貧血等，骨髓抑制發生率5%～10%［1］，由于該不良反應比較嚴重，如何早期識別影響因素，引起了廣大醫生、藥師的關注。目前國內外研究中關于利奈唑胺致血小板減少的影響因素研究結果主要集中在年齡、基線血小板水平、白蛋白、肌酐清除率等臨床檢驗指標［3-15］，并未對某一項影響因素進行深入探討。本文回顧性調查分析了173例使用利奈唑胺治療重癥肺部感染的病人資料，探討發生血小板減少癥的各項影響因素，并對血小板減少癥發生的風險進行預測。

1 資料與方法

1.1一般資料采用回顧性橫斷面研究，收集2016年1月1日至2017年12月31日入住長沙市第一醫院診斷為重癥肺部感染接受利奈唑胺治療的全部住院病人資料。

納入標準：診斷重癥肺部感染接受利奈唑胺注射液（輝瑞制藥有限公司，生產批號15A09U18、15A17U34、15B23U22等；規格：0.6 g∶300 mL）、片劑（輝瑞制藥有限公司，生產批號R35957，S12248，S25646等；規格：0.6 g）及序貫治療的全部住院病人。排除標準：年齡＜12歲；合并血液系統疾病（如白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等）、風濕系統疾病（系統性紅斑狼瘡）、肝母細胞瘤、急性重癥胰腺炎；接受化療或服用抗血小板藥物；用藥前血小板計數＜100×109/L，用藥持續時間＜72 h，或無用藥前血小板值，或＜3個血小板值檢測點。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求。

1.2血小板減少評價血小板減少癥定義為血小板計數下降≥25%，并且最終計數＜100×109/L。

血小板下降分度標準：按照WHO“化療急性和亞急性毒副反應表現和分度標準”，將血小板下降的程度分為五度，0度：≥100×109/L；Ⅰ度：（75～99）×109/L；Ⅱ度：（50～74）×109/L；Ⅲ度：（26～49）×109/L；Ⅳ度≤25×109/L［2］。

1.3方法將病人的一般資料、臨床特征和臨床結局等數據，錄入Excel表，進行信息整理。通過醫院信息系統，收集納入研究對象的一般資料（性別、年齡、體質量），診斷信息（感染診斷、合并其他感染部位、基礎疾病），用藥情況（藥品名稱、規格、用藥方法、用藥時間、合并用藥情況），用藥前血常規血細胞計數、肝功能［總蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素等］，腎功能（血清肌酐值，血清肌酐清除率）等。

1.4統計學方法應用SPSS13.0軟件對數據進行統計學分析，計量資料采用成組t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，計數資料采用χ2檢驗或秩和檢驗。采用logistic單因素和多因素回歸分析各變量對血小板減少癥的影響。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1病例資料情況本研究共收集病例數據資料277例，按納入、排除標準收集有效病例173例，其中男性 138（79.8%）例，女性 35（20.2%）例，年齡（52.95±21.08）歲，范圍為26～93歲，用藥方案均為0.6 g，每12小時1次給藥，用藥時間（10.68±6.25）d，范圍為3～30 d。

2.2血小板減少癥發生率使用利奈唑胺致相關性血小板減少癥的有53例（30.6%），均發生在用藥過程中，有21例病人（39.6%）發生了Ⅲ度和Ⅳ度血小板下降。42例病人發生血小板減少后進行了停藥處理，有37例恢復正常，停藥恢復時間為2～15 d。17例病人發生血小板減少后給予了重組人白細胞介素-11、輸注血小板治療。16例（30.2%）病人至出院血小板值未恢復正常。

2.3危險因素分析

2.3.1血小板減少癥發生組與未發生組病人的主要觀察指標比較 比較發生血小板減少癥和未發生組病人的13項基礎信息、臨床相關指標，結果顯示年齡、用藥時間、用藥前血小板值、總蛋白、白蛋白、AST等6項指標差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 應用利奈唑胺治療重癥肺部感染病人血小板減少癥發生組與未發生組主要觀察指標比較

2.3.2logistic回歸分析 采用logistic回歸方法，分別進行表1所涉各指標對血小板減少癥的影響分析，結果列于表2。

（1）單因素分析：顯示用藥時間、用藥前血小板值、總蛋白、白蛋白4項對發生血小板減少癥的影響差異有統計學意義（P＜0.05）。

（2）多因素分析（多因素logistic回歸）：采用逐步引入法，回歸方程納入水準為0.05，剔除水準為0.10，結果顯示，用藥時間是重癥肺部感染病人使用利奈唑胺發生血小板減少癥的獨立危險因素（OR=1.12；95%CI：1.05～1.20；P＜0.05），用藥前血小板值（OR=0.99；95%CI：0.98～0.99；P＜0.05）、用藥前白蛋白（OR=0.84；95%CI：0.77～0.93；P＜0.05）是發生血小板減少癥的獨立保護因素，結果見表2。

表2 應用利奈唑胺治療重癥肺部感染病人與血小板減少癥相關的影響因素分析

2.4亞組分析將多因素分析中呈現顯著的3個指標（用藥時間、用藥前白蛋白、血小板值）再次進行比較，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表3，其中發生組多發生于用藥時間≥10 d，用藥前白蛋白值＜30 g/L，用藥前血小板值100×109/L～200×109/L。此結果再次佐證了影響因素分析的結果。

3 討論

3.1發生機制與發生率利奈唑胺是噁唑烷酮類抗菌藥物，在治療重癥耐藥革蘭陽性球菌所致肺部感染中發揮了重要的作用。但是，使用中可能引起血小板減少、貧血等血液系統不良反應，其發生機制仍有待研究，主要有非免疫介導如骨髓抑制、抑制成熟巨核細胞的血小板釋放、氧化應激刺激血小板消除；免疫介導增加血小板消除［16］。本組病例統計，利奈唑胺治療重癥肺部感染時發生血小板減少癥的發生率為30.6%，其中3.77%人發生嚴重血小板減少需要輸血。利奈唑胺相關性血小板減少癥的報道因人群和樣本量差異，其發生率從13.7%～48.75%各異［3-12］。而利奈唑胺說明書所報道的Ⅲ期臨床研究結果，其出現明顯血小板減少（定義為低于正常值或基礎值的75%）僅為2.4%（0.3%～10.0%）［3］。這類差異考慮受到樣本量、納入人群病情嚴重程度等不確定因素以及對發生血小板減少癥定義的不同相關。

表3 應用利奈唑胺治療重癥肺部感染病人血小板減少癥發生組與未發生組用藥時間、白蛋白、血小板比較/例

3.2危險因素本研究發現，重癥肺部感染病人使用利奈唑胺是否發生血小板減少，比較年齡、用藥時間、用藥前血小板值、白蛋白、AST均差異有統計學意義。多因素分析提示用藥時間是重癥肺部感染病人使用利奈唑胺發生血小板減少癥的獨立危險因素。發生組與非發生組在用藥時間是否大于10 d存在差異，關于利奈唑胺何時易出現血小板減少，說明書中指出治療＞28 d時出現貧血的病人百分比為12.3%，有研究顯示，利奈唑胺的使用時間＞10～14 d可增加發生血小板減少的風險［5-6］。因此，我們認為，在應用利奈唑胺時間超過10 d以上的病人應加強血小板計數監測。

本研究經過多因素回歸分析提示用藥前白蛋白、用藥前血小板值是發生血小板減少癥的獨立保護因素。陳超等［3］通過研究認為白蛋白水平與發生血小板減少免疫介導機制有關，基礎血小板值與利奈唑胺致血小板減少相關，國內外已有大量文獻報道證實這一點［3-13］。因此，我們建議在應用利奈唑胺期間對于合并低蛋白血癥病人、存在血液系統疾病如貧血、白血病、骨髓瘤、骨髓抑制等，合并應用對血小板計數或功能產生不良影響、能導致骨髓抑制的其他藥物時應加強血小板計數監測，謹慎用藥。

利奈唑胺說明書指出，腎功能不全、輕至中度肝功能不全病人無需調整劑量。本研究中，年齡、AST在應用利奈唑胺后發生血小板減少的比較差異有統計學意義，但是logistic回歸分析并未提示差異有統計學意義。有文獻表明老年病人由于組織器官功能退化，易產生蓄積毒性，機體代謝速度減慢，應用利奈唑胺后血小板減少的發生率升高［7-8］。已有研究指出肝功能ALT、AST、總膽紅素基線水平與發生血小板減少相關［3-4，8］。本研究使用Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率，作為評估病人腎功能的觀察指標，該因素經統計差異無統計學意義，但已有研究認為腎功能對利奈唑胺所致血小板減少發生率有一定影響，特別是肌酐清除率≤50 mL·min-1·（1.73 m2）-1時［3，5-6，8，13-15］。因此，我們認為對于中重度肝腎功能不全的病人、老年人可加強監測。

3.3防治措施綜合說明書、文獻與本研究結果，接受利奈唑胺治療的病人應在用藥期間每周、停藥后7 d內進行血常規監測，密切關注血紅蛋白水平、白細胞計數和血小板計數變化。特別是用藥前已有貧血、粒細胞減少、血小板減少、骨髓抑制，低蛋白血癥，嚴重肝、腎功能不全，接受治療10～14 d以上，合并應用其他可降低血紅蛋白水平、抑制白細胞計數、對血小板計數或功能產生不良影響、能導致骨髓抑制的藥物的病人。對發生骨髓抑制的病人應考慮停用利奈唑胺治療，有報道稱，可通過予靜脈用人免疫球蛋白治療免疫介導的血細胞減少癥［17］。

綜上所述，本研究中利奈唑胺相關血小板減少的發生率高于說明書刊載數據，對于用藥時間長、低蛋白血癥、用藥前血小板值低的病人，在用藥期間、之后7 d建議監測血常規，關注血小板等計數變化。本研究因受到樣本量、入排標準、病情嚴重程度等不確定因素影響，結果與國內外研究并不一致，利奈唑胺相關血小板減少的機制、影響因素、治療措施，仍有待進一步的研究證實。高濃度時利奈唑胺的腎清除率和非腎清除率降低，亦為下一步做血藥濃度監測來預測風險提供了依據。