肝纖維化診斷及治療共識(2019年)

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會 中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

肝纖維化(hepatic fibrosis)或肝硬化(cirrhosis)在國際疾病分類-11(international classification of diseases，ICD-11)為DB93.0。肝纖維化是指肝臟細(xì)胞外基質(zhì)(即膠原、糖蛋白和蛋白多糖等)的彌漫性過度沉積與異常分布，是肝臟對慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟和影響慢性肝病預(yù)后的重要環(huán)節(jié)。肝纖維化進(jìn)一步發(fā)展可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)即肝硬化，臨床上出現(xiàn)肝功能減退和門靜脈高壓癥表現(xiàn)。肝纖維化組織學(xué)上是可逆的，肝硬化逆轉(zhuǎn)較為困難，但仍有少部分可逆轉(zhuǎn)[1]。

目前，肝活組織檢查(簡稱肝活檢)仍然是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。盡管一些血清學(xué)診斷模型和瞬時彈性成像等無創(chuàng)性檢測方法對肝纖維化有較高的診斷價值，但仍有待進(jìn)一步完善。肝纖維化治療方面，尚未有公認(rèn)特異有效的化學(xué)藥物和生物制劑。在藥物臨床研究方面，對于其目標(biāo)人群、適應(yīng)證、療程、療效判斷標(biāo)準(zhǔn)及替代指標(biāo)等方面尚待完善和統(tǒng)一。因此，肝纖維化的診斷和治療及藥物開發(fā)研究等方面仍有不少分歧和爭議，尚缺乏共識。2002年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會肝纖維化學(xué)組在曾民德、王泰玲和王寶恩等教授組織下，制定了《肝纖維化診斷及療效評估共識》[2]。該共識對指導(dǎo)臨床醫(yī)師肝纖維化診治提供了很大的幫助。近年來，肝纖維化基礎(chǔ)和臨床及其認(rèn)識方面有不少進(jìn)展，廣大臨床醫(yī)師及相關(guān)人員迫切需要相關(guān)的知識，以指導(dǎo)臨床診療、科研和學(xué)術(shù)交流，為此我們組織了國內(nèi)本領(lǐng)域相關(guān)專家，對相關(guān)資料進(jìn)行整理和分析，形成《肝纖維化診斷及治療共識》(2019年)，以便更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師進(jìn)行合理的診斷和治療肝纖維化。隨著肝纖維化診斷和治療研究的不斷深入，本共識將適時更新。

本共識采用共識分級的評估、制定和評價(GRADE)系統(tǒng)，對循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和共識級別(表1)進(jìn)行評估[3]。在形成共識時，不僅考慮到證據(jù)質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好與價值觀的可變性，以及資源合理利用、推薦措施的公平性與可實施性等。

一、肝纖維化診斷和評估

(一)肝活檢組織病理學(xué) 目前，肝活檢組織病理學(xué)檢查仍是肝纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。由于肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，少數(shù)病例可能會發(fā)生并發(fā)癥，如疼痛、出血、感染甚至死亡，不易被患者接受和費(fèi)用較高等缺點(diǎn)，限制了其普遍應(yīng)用。為進(jìn)一步降低肝活檢的風(fēng)險，建議需嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，并推薦在影像學(xué)引導(dǎo)下的肝活檢。當(dāng)存在腹水、凝血功能異常或血小板<60×109/L時，經(jīng)皮肝活檢的風(fēng)險較大，此時可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢。在組織病理學(xué)診斷方面尚存在觀察者內(nèi)和觀察者間的差異。

表1 證據(jù)質(zhì)量分級和推薦強(qiáng)度分級標(biāo)準(zhǔn)

1.肝活檢組織病理學(xué)檢查的基本要求：病理組織學(xué)檢查是明確診斷、衡量炎癥活動度、纖維化程度，以及判定藥物療效的重要依據(jù)。為避免因肝穿刺組織太少給正確診斷帶來困難，應(yīng)力求用粗針穿刺(最好用16 G)，標(biāo)本長度須在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，至少在鏡下包括6個以上匯管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本應(yīng)作連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木精-伊紅、網(wǎng)狀纖維和/或Masson三色染色，以準(zhǔn)確判斷肝組織內(nèi)炎癥活動度、結(jié)構(gòu)改變及纖維化程度，并根據(jù)需要增加免疫組織化學(xué)染色或病毒的抗原或核酸原位雜交檢測，以及聚合酶鏈反應(yīng)法(PCR)、酶學(xué)和金屬含量檢測等，以進(jìn)一步滿足基礎(chǔ)和臨床研究以及評估藥物治療效果的需要。病理學(xué)醫(yī)師應(yīng)力求對病變定性準(zhǔn)確，劃分程度恰當(dāng)，并密切與臨床相結(jié)合，保證病理學(xué)診斷的準(zhǔn)確性[4]。

2．肝組織炎癥分級和纖維化分期：肝組織損害程度以炎癥分級(grading，G)和纖維化分期 (staging，S)來表示。分級是依據(jù)壞死和炎癥的程度，評估病變的活動程度；分期是依據(jù)纖維化程度和肝硬化的形成，表示疾病進(jìn)展情況，與病程有關(guān)，并影響治療及預(yù)后。但任何一個評分系統(tǒng)中的數(shù)字都只代表對某種病變類型的半定量評估，而非絕對定量，對界面肝炎、匯管區(qū)炎癥及肝細(xì)胞損傷等不同損傷程度的界定都不是線性相關(guān)。1981年Knodell等[5]最早提出半定量評分系統(tǒng)診斷慢性肝炎，將分級和分期的結(jié)果分別進(jìn)行計分，獲得組織學(xué)活動指數(shù)(histological activity index,HAI)。Knodell評分系統(tǒng)主要缺點(diǎn)在于將炎癥壞死和纖維化合并，但組織學(xué)上這兩種病變并非平行發(fā)生；且HAI是加權(quán)計數(shù)，會導(dǎo)致計數(shù)不連貫。因此，Knodell評分系統(tǒng)目前已較少應(yīng)用。目前常用的有Scheuer、METAVIR以及Ishak評分系統(tǒng)。

Scheuer評分系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[6]。該方法也存在缺陷，對于嚴(yán)格區(qū)別1期(匯管區(qū)擴(kuò)大)和2期(匯管區(qū)周圍纖維化)部分病例有一定困難。同樣，對于3期描述“纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂”的具體定義也不明確。

Ishak評分系統(tǒng)是Knodell評分系統(tǒng)的改良版，將肝纖維化評估分為0～6期[7]；是目前國際上用于前后病例對照研究評估肝纖維化變化最敏感和最常用的方法。可區(qū)分1、2期的“短纖維間隔”和1、4期的完全纖維間隔形成，該分期還可以明確分辨匯管區(qū)-中央靜脈橋接纖維和匯管區(qū)-匯管區(qū)橋接纖維，但該系統(tǒng)中定性描述語言如“少數(shù)”和“大多數(shù)”無明確定義，從而具有一定主觀性。近期國內(nèi)外學(xué)者為了減少人為的誤差，對Ishak評分中的“少數(shù)”和“大多數(shù)”進(jìn)行了量化，并根據(jù)纖維間隔和假小葉的數(shù)目進(jìn)行了分期，“少數(shù)”是指1～3條纖維間隔，超過3條為“大多數(shù)”。因此，Ishak評分系統(tǒng)對肝纖維化分期表述如下：Ⅰ期：無纖維間隔；Ⅱ期：1條纖維間隔；Ⅲ期：2～3條纖維間隔；Ⅳ期：4條纖維間隔；Ⅴ期：4條或以上纖維間隔+明確1～3個假小葉；Ⅵ期：超過3個以上假小葉[7-8]。

METAVIR系統(tǒng)將肝纖維化分為0～4期[9]；該系統(tǒng)未將匯管區(qū)-匯管區(qū)和匯管區(qū)-中央靜脈橋接纖維間隔區(qū)分分類，并且對于“纖維間隔”也未指明是否包括不完全纖維間隔和橋接纖維間隔。一般認(rèn)為，完全橋接纖維化應(yīng)作為明確的病理學(xué)特征，可定義為2期。

上述介紹的多種評分系統(tǒng)是半定量而非定量的，作為一種數(shù)字概念僅代表某一病理學(xué)模式的分類，并非絕對定量。例如某一特征的評分為2，并不等同于2個1之和，或者4的一半，其僅為介于1和3之間的計數(shù)，故評分不能用于相互比較或者換算。表2和表3列出4個評分系統(tǒng)關(guān)聯(lián)性及優(yōu)缺點(diǎn)并進(jìn)行了比較，這些評分系統(tǒng)均重視纖維間隔(橋接纖維化)的出現(xiàn)對病變進(jìn)程的判斷意義[10]。組織學(xué)分期按S0～S4區(qū)分。S0為無纖維化；S1為輕度纖維化；S2為中度纖維化；S3為進(jìn)展期肝纖維化；S4為肝硬化。目前，臨床病理學(xué)分期診斷中，普遍注重判別有無顯著纖維化的意義，以S0-1表示無顯著纖維化，以纖維間隔或橋接纖維化出現(xiàn)，即Scheuer和METAVIR≥S2或Ishak≥S3定義為顯著纖維化(significant fibrosis，SF)，Scheuer和METAVIR≥S3或Ishak≥S4定義為進(jìn)展期肝纖維化(advanced fibrosis，AF)。

表2 四種肝纖維化分期半定量評分系統(tǒng)及其關(guān)聯(lián)性

注：PF：匯管區(qū)纖維化；P-P：匯管-匯管橋接纖維化；P-C：匯管-中央橋接纖維化；±：可有或可無

表3 各評分系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)比較

1995年國內(nèi)學(xué)者以Scheuer評分系統(tǒng)為基礎(chǔ)修訂了慢性肝炎的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)(表4)，并在臨床廣泛應(yīng)用。近期有學(xué)者提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理學(xué)新分類，稱為P-I-R分類，該分類對有纖維間隔(Ishak≥3期)作了進(jìn)一步分析，根據(jù)纖維間隔的所占比例不同，將肝纖維化分為進(jìn)展型(progressive,P)、逆轉(zhuǎn)型 (regressive,R)和不確定型 (indeterminate,I)三類[11]。并且進(jìn)一步提出了肝纖維化評價新標(biāo)準(zhǔn)，即“北京標(biāo)準(zhǔn)”。此標(biāo)準(zhǔn)包含炎癥活動度、肝纖維化分期和P-I-R三部分。加入P-I-R評分后，不僅為評估肝纖維化動態(tài)變化提供了依據(jù)，也有助于評估治療前后肝纖維化分期無變化者，使用P-I-R分類可細(xì)分出具有纖維化逆轉(zhuǎn)趨勢的患者，是對傳統(tǒng)肝纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)的有益補(bǔ)充，在組織學(xué)上進(jìn)一步明確了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

表4 慢性肝炎分級分期標(biāo)準(zhǔn)(1995年，北京)[11]

3.圖像分析對肝組織進(jìn)行定量評估：傳統(tǒng)染色的圖像分析計算膠原比例區(qū)(collagen proportionate area，CPA)有價值，設(shè)備簡單容易推廣。最近發(fā)展起來的非染色成像技術(shù)，結(jié)合數(shù)字病理學(xué)的自動量化系統(tǒng)組織圖像定量技術(shù)能夠?qū)Ω闻K病理學(xué)圖像進(jìn)行自動分析，在肝小葉特定部位提取超過100個膠原蛋白特征參數(shù)用于肝纖維化量化評估，為病理學(xué)專家提供精確與客觀的數(shù)據(jù)[12]。非染色組織纖維化成像系統(tǒng)肝組織樣本無需染色處理，具有精確、客觀、便捷和可重復(fù)性等特點(diǎn)。基于此技術(shù)建立的肝纖維化評估新方法qFibrosis可用于定量評估肝纖維化嚴(yán)重程度。qFibrosis是由組織膠原蛋白87個特征參數(shù)構(gòu)造而成，具有高精確性和可重復(fù)性，可修正由觀察者自身偏差引起的誤差，并且優(yōu)于CPA測定方法。qFibrosis能夠有效區(qū)分Ishak評分所確定的S5和S6的差異，可監(jiān)測非肝硬化到肝硬化的轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。該技術(shù)未來可用于臨床肝纖維化診斷及藥物療效等評估，有很好的應(yīng)用前景。

4.組織病理學(xué)診斷的局限性：肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，因此限制了其臨床應(yīng)用。此外，肝纖維化不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評估錯誤[13]；非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的纖維化不均勻性較慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)明顯，這與肝臟不同區(qū)域肝實質(zhì)損傷后愈合的差異有關(guān)。慢性肝病的炎癥活動性病理學(xué)分級診斷準(zhǔn)確性一般都相對高于纖維化的分期診斷，分級診斷可僅誤差1級，而分期(S3和S4)可誤差1～2期。應(yīng)用METAVIR系統(tǒng)評估肝臟左右葉之間的炎癥和纖維化可發(fā)現(xiàn)炎癥分級至少差異1級者為24%，而纖維化分期至少差異1期者為33%[13]。傳統(tǒng)的合適肝活檢標(biāo)本指長度1.5 cm并含4～5個匯管區(qū)，近來普遍不能接受此標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用半定量系統(tǒng)評估肝纖維化的標(biāo)本長度應(yīng)≥2.0～2.5 cm，寬度>1.2～1.4 mm，含11～15個匯管區(qū)。METAVIR系統(tǒng)標(biāo)本長度至少2.5 cm；Ishak系統(tǒng)標(biāo)本長度至少2.0 cm，寬度1.4 mm，含至少11個匯管區(qū)[13]。肝活檢獲取的2.0 cm肝組織僅是整個肝臟的1/50 000，標(biāo)本太小可出現(xiàn)纖維化分期低估、肝硬化的漏診可達(dá)15%～30%[14]。標(biāo)本長度不夠和標(biāo)本破碎造成的標(biāo)本錯誤是病理學(xué)診斷失敗的常見原因，由其引起的分級和分期假陰性分別占10.1%和4.5%，主要與標(biāo)本太小有關(guān)；而纖維化分期的假陽性發(fā)生率3.5%，則主要與標(biāo)本破碎有關(guān)[15]。組織學(xué)分析活檢標(biāo)本需要經(jīng)驗和技能，但仍然存在主觀傾向，易在觀察者內(nèi)和觀察者間產(chǎn)生差異。肝臟病理學(xué)家對纖維化分期診斷在觀察者內(nèi)的一致性為60%～90%；在觀察者間的一致性為70%～90%[4]。

推薦意見1肝組織病理學(xué)檢查是肝纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)(A1)。肝組織標(biāo)本長度須1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，至少在鏡下包括6個以上匯管區(qū)(B1)。

推薦意見2臨床上肝組織炎癥和纖維化病理學(xué)診斷采用Scheuer評分系統(tǒng)，藥物治療前后肝纖維化療效評估應(yīng)采用Ishak評分系統(tǒng)(B1)。必要時應(yīng)用圖像分析對肝組織進(jìn)行纖維化定量評估(B2)。

(二)肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient，HVPG)HVPG是肝靜脈楔壓和肝靜脈自由壓之間的差值，反映了門靜脈與腔靜脈之間的壓力差；對于竇性原因?qū)е碌拈T靜脈高壓，HVPG可以間接反映門靜脈壓力。HVPG≥10 mmHg是診斷臨床顯著性門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension,CSPH)的金標(biāo)準(zhǔn)，提示肝硬化代償期患者發(fā)生靜脈曲張、失代償事件(靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病等)和肝癌的風(fēng)險升高。HVPG≥12 mmHg是發(fā)生靜脈曲張出血的高危因素。HVPG≥16 mmHg提示肝硬化門靜脈高壓患者的死亡風(fēng)險升高。HVPG≥20 mmHg提示肝硬化急性靜脈曲張出血患者的止血治療失敗率和死亡風(fēng)險升高。因此，基于HVPG指導(dǎo)的肝硬化危險分層和個體化治療是目前該領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)[16]。此外，HVPG能夠反映肝臟整體結(jié)構(gòu)和功能的改變，避免了肝活檢的取樣誤差，可作為肝活檢的有效補(bǔ)充[17]。研究結(jié)果表明，HVPG和肝纖維化分期顯著相關(guān)。隨著肝纖維化程度愈重，慢性肝病患者的HVPG值愈高，CSPH及肝硬化失代償事件發(fā)生率也愈高。然而，HVPG對操作技術(shù)水平有一定要求，且屬于創(chuàng)傷性檢查，竇前性等不同部位性質(zhì)病變對其值測定有影響，因此，應(yīng)加強(qiáng)HVPG標(biāo)準(zhǔn)化檢測，以及無創(chuàng)替代技術(shù)的研發(fā)和轉(zhuǎn)化應(yīng)用價值[18]。

推薦意見3HVPG與進(jìn)展期肝纖維化程度相關(guān)，是肝硬化門靜脈高壓診斷和危險分層的金標(biāo)準(zhǔn)，其標(biāo)準(zhǔn)化檢測及無創(chuàng)替代技術(shù)在肝硬化治療目標(biāo)評估中具有重要價值(B1)。

(三)血液生物化學(xué)指標(biāo) 目前，尚缺乏血清特異性肝纖維化診斷指標(biāo)[19-20]；依單一血液指標(biāo)對肝纖維化評估作用有限，聯(lián)合檢測和評估可提高診斷價值。目前已對數(shù)個以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型進(jìn)行了評價，部分模型診斷價值較高(表5)，無創(chuàng)診斷模型只能在一定程度上替代肝活檢，可減少約30%～40%的肝活檢需要。需要注意的是這些診斷模型大多來自慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)和CHC，且只對無纖維化或有極重度纖維化的患者有價值，對中間程度肝纖維化和其他原因所致的肝纖維化分期的預(yù)測價值尚不盡人意[21]。目前，較簡單且有臨床應(yīng)用價值的主要有APRI[APRI=AST×100/血小板]和 FIB-4[FIB-4=(年齡×AST)/(血小板×ALT1/2)][22-23]。APRI指數(shù)的構(gòu)建源于CHC患者，成人APRI≥2預(yù)示發(fā)生肝硬化，APRI<1用于排除肝硬化，近年的研究結(jié)果顯示該指數(shù)對CHB診斷價值并不高。FIB-4可用于CHB患者，≥3.25用于診斷METAVIR≥F3，F(xiàn)IB-4<1.45用于排除METAVIR≥F3的診斷效能較高。

推薦意見4目前尚缺乏準(zhǔn)確性高的肝纖維化血液學(xué)診斷指標(biāo)，F(xiàn)IB-4和APRI等對診斷有一定的幫助，可減少約30%～40%的肝活檢需要(B2)。

(四)影像學(xué)評估 影像學(xué)診斷因無創(chuàng)、重復(fù)性高等優(yōu)勢，逐漸用于評估肝纖維化程度。常規(guī)超聲、CT、MRI對于早期肝纖維化常無特征性發(fā)現(xiàn)，因此，對肝纖維化的早期診斷意義不大。瞬時彈性成像和磁共振彈性成像已成為目前無創(chuàng)性診斷和評估肝纖維化較有前景的方法[32]。聲脈沖輻射力(acoustic radiation force impulse，ARFI)彈性成像和二維剪切波彈性成像 (two-dimensional shear wave elastography，2D-SWE)尚在臨床研究階段。

1.超聲：傳統(tǒng)二維超聲通常通過肝臟表面和邊緣形態(tài)、肝包膜厚度、肝實質(zhì)回聲、肝右葉最大斜徑、門靜脈主干和左右支內(nèi)徑、脾長徑和厚度、脾靜脈內(nèi)徑和門靜脈每分鐘血流量、膽囊壁厚度等指標(biāo)參數(shù)用于評估肝纖維化程度。但由于標(biāo)準(zhǔn)紛繁復(fù)雜、機(jī)器型號、醫(yī)師主觀判斷等差別，使其在診斷肝纖維化方面的臨床實用性欠佳[33]。超聲造影診斷肝纖維化已取得一定進(jìn)展，但僅限于重度肝纖維化、肝硬化及肝臟占位診斷，對早期肝纖維化的診斷及分期尚無可靠指導(dǎo)意義。

表5 血清標(biāo)志物診斷價值

注：AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；TIMP-1：金屬蛋白酶組織抑制因子-1 ；MMP-3：基質(zhì)金屬蛋白酶3；AUROC：受試者工作特征曲線下面積

2.CT和磁共振成像：常規(guī)CT/磁共振成像檢查包括平掃和增強(qiáng)掃描，可觀察肝臟的形態(tài)學(xué)改變，但難以對早期肝纖維化進(jìn)行定量評估，對肝硬化和肝占位有較大的價值[34]。

推薦意見5常規(guī)超聲、CT、磁共振成像在早期肝纖維化無特征性發(fā)現(xiàn)，對肝纖維化早期診斷意義不大，但有助于診斷肝硬化和發(fā)現(xiàn)肝占位(C2)。

3.彈性成像

(1)瞬時彈性成像(transient elastography，TE)：TE是一種較新的無創(chuàng)性診斷肝纖維化技術(shù)，通過測定肝臟的彈性評估肝纖維化程度，目前已臨床應(yīng)用的是FibroScan和FibroTouch。基本原理為利用特殊探頭震動產(chǎn)生一個瞬時低頻脈沖激勵，使肝組織產(chǎn)生瞬間位移和剪切波，跟蹤并采集剪切波可獲得組織彈性模量，通過肝臟硬度測定 (liver stiffness measurement，LSM)評估肝纖維化程度。剪切波速度越大，LSM值越高，檢測區(qū)內(nèi)肝組織越硬。TE檢查需嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)嵤颊呷⊙雠P位，右手放在頭后，右上肢充分外展，暴露肝右葉區(qū)的肋間隙。通常取劍突水平線、右腋中線及肋骨下緣所包圍的區(qū)域為檢測區(qū)域。探頭垂直緊貼于皮膚，于肋間隙選定測量位置。操作者應(yīng)接受規(guī)范培訓(xùn)并嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，操作經(jīng)驗最好在500次以上；操作人員不宜頻繁更換。有效檢測需滿足以下條件：同一檢測點(diǎn)至少成功檢測10次，檢測值四分位數(shù)差距與中位數(shù)比值<0.3 。肝臟炎癥和膽紅素水平可影響LSM值。因此，患者應(yīng)在血清膽紅素≤51 μmol/L情況下，空腹或餐后3 h接受檢測，過量飲酒者應(yīng)戒酒1周后接受檢測；診斷界值選擇需參照病因及血清ALT水平，并排除右心衰竭可能[35-37]。

在膽紅素正常、ALT<5×正常值上限(ULN)的CHB 患者中，TE診斷肝硬化的受試者工作特征曲線下面積(area under receiver operation characteristic，AUROC)為 0.90～0.94；確定診斷建議界值13.1～21.3kPa，特異度0.93～0.97、陽性似然比(positive likelihood ratio,PLR)8～19；排除診斷建議界值8.4～11.6 kPa，靈敏度0.90～0.98、陰性似然比(negative likelihood ratio,NLR)0.02～0.12[37-38]。診斷進(jìn)展期肝纖維化(S3)的AUROC為0.87～0.94，確定診斷建議界值10.0～12.4 kPa，特異度0.92～0.98、PLR 10.5～25.5；排除診斷建議界值5.8～8.1 kPa，靈敏度0.86～0.96、NLR 0.07～0.16。診斷顯著肝纖維化的AUROC為 0.82～0.86，確定診斷建議界值9.0～9.8 kPa，特異度0.95～0.97，PLR 6.4～17.3[39]。在ALT正常患者中，TE診斷CHB肝硬化的AUROC為0.96；確定診斷建議界值12.0 kPa，診斷特異度0.95、PLR 12.9；排除診斷建議界值9.0 kPa，診斷靈敏度1.0、NLR 0；診斷進(jìn)展期肝纖維化AUROC為0.90，確定診斷建議界值9.0 kPa，診斷特異度1.0；排除診斷建議界值6.0 kPa，診斷靈敏度0.93、NLR 0.15。基于CHB患者LSM檢測受炎癥等因素影響，懷疑LSM假性升高患者可考慮非同日再次檢測確認(rèn)。核苷酸類似物抗乙型肝炎病毒(HBV)治療78周后，LSM數(shù)值的下降提示肝臟炎癥程度明顯改善[40-41]。

推薦意見6在CHB患者中，膽紅素正常、ALT<5×ULN的CHB患者LSM≥17.0 kPa時考慮肝硬化，LSM≥12.4 kPa (1×ULN

TE診斷CHC患者肝硬化的AUROC為 0.90～0.97，確定診斷建議界值12.5～14.6 kPa,特異度0.85～0.95、PLR 5.1～16.6；排除診斷建議界值9.3～14.6 kPa，靈敏度0.72～0.94、NLR 0.07～0.31[42-43]。診斷進(jìn)展期肝纖維化的AUROC 為0.83～0.95，確定診斷建議界值8.6～9.6 kPa,特異度0.80～0.97、PLR 3.6～21.5，不同研究建議界值證據(jù)強(qiáng)度缺乏一致性；排除診斷建議界值7.3～8.6 kPa，對應(yīng)靈敏度0.94～0.80、NLR 0.07～0.2。診斷顯著肝纖維化的AUROC為0.73～0.86，建議確定診斷界值6.8～8.8 kPa，特異度0.75～0.91，PLR 2.3～6.8，缺乏足夠證據(jù)強(qiáng)度確定診斷，合理診斷界值應(yīng)高于9.0 kPa。

推薦意見7CHC患者LSM ≥14.6 kPa考慮肝硬化，LSM<10.0 kPa可排除肝硬化；LSM<7.3 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化，目前缺乏進(jìn)展期肝纖維化、顯著肝纖維化的可靠診斷界值(A1)。

五項較大樣本研究涉及TE診斷成人非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化。Cassinotto等[44]納入了肝穿刺活組織長度僅10～15 mm的受試者，可能存在肝纖維化低估、肝硬化漏診而導(dǎo)致界值陽性預(yù)測值、PLR降低；Siddiqui等[45]報道肝活檢與TE非同步進(jìn)行，時間差長達(dá)12個月，結(jié)果顯示TE可較好地鑒別進(jìn)展期和早期肝纖維化。成人非酒精性脂肪性肝病中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期纖維化；LSM 處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢明確肝纖維化狀態(tài)。涉及TE診斷酒精性肝病肝纖維化的研究均包含肝穿刺活組織長度10～15 mm病例。LSM 19.7 kPa診斷肝硬化的特異度90%、PLR 9.7[46]。酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 kPa排除肝硬化，LSM<9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化。自身免疫性肝炎肝纖維化無創(chuàng)性診斷meta分析中，LSM 16.0～19.0 kPa診斷肝硬化的PLR為5.1～92.3，中位數(shù)12.4 kPa排除診斷的NLR 為0.14；LSM中位數(shù)10.7 kPa診斷進(jìn)展期肝纖維化的PLR 為7.7，中位數(shù)8.5 kPa排除診斷的NLR 為0.24；LSM 在9.0～110.1 kPa診斷顯著肝纖維化的PLR 為14.6。建議自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值可參照ALT<2×ULN的CHB的標(biāo)準(zhǔn)，目前，對于原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)尚缺乏可靠診斷界值[47]。

推薦意見8成人非酒精性脂肪性肝病中，LSM≥15.0 kPa考慮肝硬化，LSM≥11.0 kPa考慮進(jìn)展期肝纖維化，LSM<10.0 kPa考慮排除肝硬化，LSM<8.0 kPa考慮排除進(jìn)展期纖維化;LSM 處于8.0～11.0 kPa的患者需接受肝活檢以明確肝纖維化狀態(tài)(B2)。酒精性肝病患者LSM≥20.0 kPa考慮肝硬化，LSM<12.5 KPa排除肝硬化,LSM<9.5 kPa排除進(jìn)展期肝纖維化(C2)。自身免疫性肝炎肝纖維化診斷界值參照ALT<2×ULN的CHB的標(biāo)準(zhǔn)；目前對于PBC尚缺乏可靠診斷界值(C2)。

(2)磁共振彈性成像 (magnetic resonance elastography,MRE)：MRE是在MR技術(shù)基礎(chǔ)上再加入應(yīng)變聲波 (波長)檢測系統(tǒng)，從而將組織彈性程度和MR圖像相結(jié)合的一門新的成像技術(shù)，也是近年來肝纖維化無創(chuàng)性診斷技術(shù)的研究熱點(diǎn)。目前已有研究結(jié)果表明，MRE評估肝纖維化具有很高的可信度。Singh等[48]收集12項研究、對697例慢性肝炎患者進(jìn)行meta分析，顯示MRE診斷纖維化≥S1、≥S2、≥S3和S4期的AUROC分別為0.84 (0.76～0.92)、0.88 (0.84～0.91)、0.93 (0.90～0.95)和0.92 (0.90～0.94)，診斷準(zhǔn)確性不受患者年齡、性別、肥胖和肝臟炎癥活動程度的影響。

與TE技術(shù)相比，MRE有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)[49]：首先它不受采集聲窗和檢查路徑的限制，可掃描整個肝臟，對其進(jìn)行全面評估，避免了抽樣誤差；其次實施MRE時還可添加其他MRI技術(shù)對腹部臟器進(jìn)行全方位、一站式檢查；再次MRE相對不受患者腹水和肥胖等因素的影響，對操作者依賴性也較低。但MRE的實施需要配備額外的硬件，檢查相對耗時，檢查費(fèi)用也較超聲高和尚未有統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE的肝彈性值等，限制了MRE的普及與臨床應(yīng)用。

推薦意見9MRE是目前對肝纖維化分期診斷效能較高的無創(chuàng)性評估方法，其總體診斷效能優(yōu)于TE(B1)，但尚未建立統(tǒng)一的不同病因肝纖維化MRE肝彈性值。

二、肝纖維化治療

目前，臨床上尚無特異有效的抗肝纖維化治療方法，主要通過治療引起肝損傷的基礎(chǔ)疾病來緩解肝損傷和炎癥，并對肝纖維化進(jìn)行防治。

(一)治療目標(biāo) 肝纖維化治療旨在阻止或逆轉(zhuǎn)肝纖維化，改善患者的肝臟功能與結(jié)構(gòu)，延緩肝硬化及其失代償期的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量與延長其生存期[50-51]。

(二)治療方法 肝纖維化治療包括肝纖維化病因治療和抗肝纖維化治療兩個方面。

1．病因治療：肝纖維化治療目前最重要的是病因治療。有效抑制和清除慢性肝炎病毒(HBV和HCV)、藥物根除血吸蟲感染、解除膽汁淤積或治療相關(guān)的病因、非酒精性脂肪性肝病患者控制體質(zhì)量及改善相關(guān)的代謝紊亂、酒精性肝病患者戒酒、血色病患者進(jìn)行放血治療、自身免疫性肝病患者應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療等，均可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進(jìn)纖維化肝組織的修復(fù)。

臨床上關(guān)于肝硬化患者病變消退的報道越來越多，近期臨床研究的證據(jù)支持肝硬化可以逆轉(zhuǎn)的結(jié)果令人鼓舞[52]。Marcellin等[53]的隨機(jī)雙盲對照研究結(jié)果顯示，替諾福韋酯治療CHB患者，能夠?qū)崿F(xiàn)肝纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)，經(jīng)過5年的替諾福韋酯治療后，將近3/4水平肝硬化的HBV感染患者不再出現(xiàn)肝硬化。該研究樣本量相對較小、缺乏對照、且第二次肝活檢的患者較少。有不少報道提示，一些患者雖有較好的病毒學(xué)應(yīng)答但仍有肝纖維化的存在或進(jìn)展，相關(guān)研究尚需進(jìn)一步加強(qiáng)。單純抗病毒治療不能完全解決病毒性肝炎肝纖維化的問題。

盡管有效的病因治療可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)部分肝纖維化，但僅少部分患者肝硬化可逆轉(zhuǎn)。某些肝病目前缺乏病因治療方法，如自身免疫性肝炎和PBC等自身免疫性肝病無法消除病因，某些遺傳代謝性肝病也不能對因治療。故病因治療并不能完全治療肝纖維化，也未改善肝纖維化患者結(jié)局，因此，需要有效的抗肝纖維化治療[54]。

推薦意見10治療肝纖維化的病因是肝纖維化治療的基礎(chǔ)，肝纖維化/部分肝硬化患者經(jīng)病因治療后肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)(A1)。

2．抗肝纖維化治療：肝纖維化是肝組織抗損傷的修復(fù)過程，早期對肝組織的損傷修復(fù)有重要的防御作用。因此，在肝纖維化發(fā)生的早期階段，此時以病因治療及抗炎保肝治療為主，進(jìn)展期和顯著肝纖維化期以及肝硬化期時需要進(jìn)行抗肝纖維化治療。慢性炎癥反應(yīng)是纖維化形成的前提及進(jìn)展的驅(qū)動力，抑制肝臟炎癥、肝細(xì)胞保護(hù)和抗氧化是抗肝纖維化的重要措施[55-56]。甘草酸類制劑衍生于甘草的主要活性成分甘草酸和甘草甜素，目前，甘草酸類制劑發(fā)展到了第四代，代表藥物為異甘草酸鎂注射液和甘草酸二銨腸溶膠囊。甘草酸類制劑具有類似糖皮質(zhì)激素的非特異性抗炎作用，而無抑制免疫功能的不良反應(yīng)，可改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、肝組織炎癥和纖維化[57]。水飛薊素是提取自水飛薊的黃酮類物質(zhì)，在肝臟中具有抗炎和抗纖維化的作用[58]。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥及免疫反應(yīng)，多年來用于治療自身免疫性肝炎。熊去氧膽酸具有抗炎、促進(jìn)膽汁分泌和抗凋亡的作用，是治療PBC的主要藥物，可以改善肝組織纖維化[59]。奧貝膽酸也有利膽和肝細(xì)胞保護(hù)作用，增加胰島素敏感性，調(diào)節(jié)脂肪代謝，發(fā)揮抗炎和抗肝纖維化作用。在NASH臨床試驗中，奧貝膽酸可明顯減輕NASH肝纖維化[60]。多烯磷脂酰膽堿具有抗氧化和抗纖維化雙重作用，因酒精性肝病常與氧化應(yīng)激有關(guān)，氧化應(yīng)激可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化，故多烯磷脂酰膽堿在酒精性肝病的治療中備受關(guān)注[61]。這些藥物在動物實驗中顯示有較好的抗肝纖維化作用，但人體研究數(shù)據(jù)還有限，需待進(jìn)一步深入研究[54]。

推薦意見11目前，尚無有效和公認(rèn)的抗肝纖維化化學(xué)藥物或生物制劑，肝細(xì)胞保護(hù)、抗炎、抗氧化及利膽類藥可能有一定的治療作用(C2)。

國內(nèi)已有一些中成藥顯示有一定的抗肝纖維化作用，并用于臨床治療。一些研究結(jié)果顯示可改善肝組織病理學(xué)、減少肝硬化靜脈曲張出血發(fā)生率等。臨床上廣泛使用的主要有扶正化瘀膠囊(片)[62]、安絡(luò)化纖丸[63]、復(fù)方鱉甲軟肝片[64]等。但尚需進(jìn)一步加強(qiáng)中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制，開展更多多中心規(guī)范臨床研究，尤其是“頭對頭”比較研究臨床結(jié)局，如肝纖維化進(jìn)展、逆轉(zhuǎn)、肝硬化失代償發(fā)生和死亡等，以進(jìn)一步證實其確切療效、安全性與作用特點(diǎn)。

推薦意見12中醫(yī)中藥在抗肝纖維化治療方面有其獨(dú)特的功效，加強(qiáng)中藥質(zhì)量控制并開展多中心大型臨床研究，有助于進(jìn)一步確認(rèn)其療效和安全性(C2)。

正在研究開發(fā)的抗肝纖維化治療的靶點(diǎn)和試驗藥物很多，主要的有抵抗腎素-血管緊張素系統(tǒng)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑(如厄貝沙坦和洛沙坦)、趨化因子受體CCR2及CCR5雙重拮抗劑 (Cenicriviroc)、小分子泛半胱天冬酶抑制劑(Emricasan)、凋亡信號調(diào)節(jié)激酶1抑制劑(Selonsertib)、瘦素的天然反向調(diào)節(jié)劑脂聯(lián)素、PPAR-γ核受體的合成配體噻唑烷二酮類、胰高糖素樣肽-1類似物L(fēng)iraglutide、抑制TGF-β1及可溶性受體拮抗劑或蛋白酶(如羥尼酮)、脯氨酰羥化酶抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1抗體、松弛素(Serelaxin)、內(nèi)皮素-1拮抗劑或受體拮抗劑、賴氨酰氧化酶樣蛋白2 (LOXL2)抗體(GS-6624)、肝細(xì)胞保護(hù)劑肝細(xì)胞核因子1α和4α等[54,65]。這些藥物尚在臨床前和臨床試驗階段，期待著有好的療效和安全性[53,65]。

三、肝纖維化治療藥物臨床開發(fā)應(yīng)用

目前，抗肝纖維化藥物開發(fā)仍面臨很大的挑戰(zhàn)，主要是由于肝纖維化的形成過程和機(jī)制復(fù)雜，影響因素眾多，且個體之間存在較大差異，因此，迄今尚無有效的化學(xué)藥物和生物制劑用于臨床治療。目前，臨床試驗存在的主要問題有：慢性肝病肝纖維化一般病程較長，臨床試驗不易將生存獲益或臨床失代償事件發(fā)生減少作為臨床終點(diǎn)；發(fā)現(xiàn)新的藥物需要時間長(8.5～14.0年)和大量經(jīng)濟(jì)投入；現(xiàn)在的抗纖維化藥物試驗仍需要肝活檢判斷療效，亟需理想的生物標(biāo)志物和影像學(xué)檢測技術(shù)以縮短試驗間期和無創(chuàng)性評估等[66-67]。

1.抗肝纖維化藥物臨床試驗患者的選擇：確定抗纖維化治療候選者入選標(biāo)準(zhǔn)是一個復(fù)雜的問題，由于NASH目前沒有有效的病因治療藥物，目前正在進(jìn)行或計劃進(jìn)行的大多數(shù)臨床試驗都是針對NASH。選擇哪些患者參加臨床試驗，將主要由候選藥物的作用機(jī)制決定。例如，在肝硬化形成之前，抗炎藥在肝纖維化形成中間階段可能有效，而促進(jìn)基質(zhì)降解的藥物在更晚期的纖維化中可能有效。患者分層也將基于肝纖維化進(jìn)展速率和風(fēng)險、肝纖維化分期和/或纖維化含量，以及需要考慮患者的年齡、病因、性別、乙醇攝入量、代謝綜合征等因素。所以選擇顯著纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者，可能會易于觀察到藥物的療效。

2.關(guān)于基礎(chǔ)治療及合并用藥：在治療肝纖維化新藥臨床研究中，要充分考慮到病因治療對于抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化進(jìn)程的重要性，應(yīng)以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，并根據(jù)目前肝纖維化及其原發(fā)病規(guī)范的、公認(rèn)的治療原則，制定合理的治療方案。針對病因的治療應(yīng)科學(xué)、規(guī)范。同時，應(yīng)充分考慮到基礎(chǔ)治療中不同藥物或給藥方法對于疾病可能帶來的不同影響。因此，在相關(guān)新藥的研究中，對于目標(biāo)人群、藥物、劑量以及無法耐受或產(chǎn)生耐藥后的后續(xù)治療方案等均應(yīng)有明確、合理的限定，做到固定、統(tǒng)一治療方案和治療流程，以盡量消除對于藥物療效分析評價的可能干擾和不利因素。研究結(jié)束后，也應(yīng)充分評估患者基礎(chǔ)治療對于療效分析的影響。一般認(rèn)為目前應(yīng)用的抗炎保肝藥物如甘草酸類和水飛薊素類等藥物具有一定的抗肝纖維化作用。新藥的臨床研究中，對于是否可以合并使用這類藥物以及用藥的時長應(yīng)有明確、統(tǒng)一的規(guī)定，并應(yīng)充分考慮到合并使用上述藥物對于新藥療效評價可能的混雜影響。同時應(yīng)詳細(xì)記錄所有伴隨用藥的通用名、單次服用劑量和單位、服藥頻率和給藥途徑、開始和結(jié)束日期及給藥原因等。

推薦意見13以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，應(yīng)選擇顯著肝纖維化、進(jìn)展期肝纖維化或早期肝硬化(Ishak 3～5期)患者觀察藥物的療效(B1)。

3.對照組設(shè)置及對照藥物選擇：因目前尚無公認(rèn)有效的肝纖維化治療化學(xué)藥物和生物制劑，無“陽性藥物”對照，因此，臨床研究可設(shè)立安慰劑對照。

4.療程：肝纖維化發(fā)生、發(fā)展是一個緩慢的過程，其逆轉(zhuǎn)也同樣需要較長時間，因此，抗肝纖維化藥物治療給藥周期及觀察療程應(yīng)不少于12個月，或者更長的時間[66-67]。

推薦意見14抗肝纖維化療程不少于12個月，或者更長的時間，最好設(shè)立安慰劑對照(B1)。

5.主要指標(biāo)、次要指標(biāo)及相關(guān)要求：療效確證性試驗中，應(yīng)以肝組織病理學(xué)改變作為主要指標(biāo)進(jìn)行療效研究和評價。次要指標(biāo)可考慮以治療原發(fā)病或去除致病因素為基礎(chǔ)，采用肝纖維化血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)及超聲、CT、MRI、TE等檢查。進(jìn)行肝組織病理學(xué)研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求，臨床研究總病例數(shù)還應(yīng)符合相應(yīng)的法規(guī)要求。

6.療效評估：肝纖維化藥物療效評估最主要和重要的方法是肝活檢觀察組織病理學(xué)變化。主要療效評估可采用肝纖維化組織病理學(xué)半定量方法，建議采用國際公認(rèn)的Ishak肝纖維化評分系統(tǒng)。治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，增加1期及以上為進(jìn)展，纖維化無變化且炎癥分級不增加為穩(wěn)定。同時評估肝臟病理學(xué)炎癥分級、瞬時彈性值及相關(guān)的血清生物化學(xué)指標(biāo)等變化。近來有用肝纖維化組織病理學(xué)非染色圖像定量評估的方法，顯示有很好的應(yīng)用前景[68]。

推薦意見15肝纖維化藥物療效評估以肝組織病理學(xué)為主要指標(biāo)，采用Ishak評分系統(tǒng)，治療后肝纖維化分期下降1期及以上為逆轉(zhuǎn)，肝纖維化增加1期及以上為進(jìn)展，肝纖維化無變化且炎癥分級不增加為穩(wěn)定。抗肝纖維化治療藥物有效率可定義為逆轉(zhuǎn)和穩(wěn)定的比例(B1)。

7.不良反應(yīng)觀察：對接受了受試藥物的所有受試者都要進(jìn)行安全性評價。停服受試藥物、發(fā)生不良事件、伴隨用藥以及實驗室檢查的數(shù)據(jù)都要列出并加以總結(jié)。注意區(qū)別不良事件的嚴(yán)重程度和強(qiáng)度，研究者應(yīng)對不良事件和研究藥物以及合并藥之間可能存在的關(guān)聯(lián)作出評估。

四、未滿足的要求

1.科學(xué)挑戰(zhàn)：肝纖維化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識有了很大的進(jìn)步，但仍存在如下一些基本問題尚待闡明：(1)肝臟為什么會再生？(2)肝纖維化和再生之間有什么聯(lián)系？隨著肝纖維化的進(jìn)展，肝再生能力減弱，控制這兩種不同反應(yīng)的機(jī)制和可能關(guān)聯(lián)是什么？(3)在明顯肝纖維化和肝硬化時肝癌很易發(fā)生，這種關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制是什么？(4)干細(xì)胞在正常肝、肝纖維化、肝再生和肝癌中起什么作用？(5)肝纖維化與免疫之間以及肝纖維化對肝損傷的保護(hù)意義是什么？

2.臨床挑戰(zhàn)：肝纖維化無創(chuàng)性診斷和有效干預(yù)尚不盡人意。肝臟炎癥是肝纖維化進(jìn)展的驅(qū)動力，抗炎癥和肝細(xì)胞保護(hù)對肝纖維化進(jìn)程和作用及地位如何？纖維化過程存在于我們機(jī)體的各個組織器官，也是機(jī)體的抗損傷修復(fù)過程。因此，新藥的肝臟靶向性及治療的時機(jī)尚需要積累更多的證據(jù)和經(jīng)驗。肝纖維化過程有多種細(xì)胞及因子參與，有時單一藥物的療效可能有限，可能需要聯(lián)合及多靶點(diǎn)嘗試治療。聯(lián)合治療首先需要證據(jù)證明各個組成部分都有一定的療效。抗肝纖維化藥物療效、纖維化進(jìn)展和程度評估仍需要肝活檢病理學(xué)證據(jù)，目前還缺乏相關(guān)的無創(chuàng)性標(biāo)志物及檢測方法。以上這些問題均是目前需要努力的方向，期待新的無創(chuàng)性診斷和有效治療方法問世。

顧問：莊輝 王福生 曾民德 胡錫琪 陳成偉

執(zhí)筆：陸倫根 尤 紅 謝渭芬 賈繼東

編寫討論專家：蔡曉波 陳東風(fēng) 陳紅松 陳世耀 陳永鵬 陳煜 陳智 成軍 程明亮 丁惠國 竇曉光 段鐘平 范建高 高月球 韓濤 韓英 侯金林 胡鵬 賈繼東 李成忠 李軍 李杰 李太生 劉成海 劉曉清 劉玉蘭 魯曉嵐 陸倫根 陸偉 茅益民 南月敏 寧琴 牛俊奇 祁小龍 任紅 尚佳 沈錫中 唐承薇 唐紅 王貴強(qiáng) 王江濱 王磊 魏來 謝青 謝渭芬 謝雯 徐列明 徐小元 楊長青 楊東亮 楊文卓 尤紅 張大志 張國 張繼明 張琴 張文宏 張欣欣 張躍新 趙景民 周新民 祝俊峰 諸葛宇征

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