俄羅斯聯邦藥物性肝損傷臨床指南介紹

孫小溪 吳姍姍 梁文麗 于樂成

俄羅斯聯邦最近發布了2019年藥物性肝損傷(DILI)臨床指南[1]，本刊挑選其中值得借鑒和參考的內容作簡要介紹。

一、流行病學

至2016年，世界衛生組織(WHO)的VigiBase全球數據庫已收到13 208 000份藥品不良反應報告。僅在2015至2016年期間就增加了18%(新病例198.4萬)。DILI約占所有不良反應的10%。DILI發病率高，臨床表型多樣，缺乏明確的診斷方法，部分患者預后不良。需要指出的是，肝損傷不僅可由一般概念的藥物引起，也可由具有生物學活性的添加劑(biologically active additives，BAA)和植物類制品(plant products)引起，后兩者相當于歐美文獻所指的草藥和膳食補充劑(HDS)。

在俄羅斯聯邦，急性DILI約占住院患者的 2.7%。抗結核藥、抗菌藥物、鎮痛藥、激素、細胞生長抑制劑、抗高血壓藥和抗心律失常藥是常見的引起DILI的藥物。DILI的嚴重程度可從輕微到極端嚴重，甚至死亡。

對乙酰氨基酚是發達國家嚴重的非特異質型DILI最常見的原因。迄今為止，已確認1 000多種藥物和HDS會可引起DILI，且其數量在不斷增加。LiverTox網站(http://livertox.nlm.nih.gov)包含了美國DILI網絡(DILIN，http://www.dilin.org)注冊記錄的藥物肝毒性信息。DILIN專家組建議，根據已知的肝毒性風險及官方報告的肝損傷例數，可將相關藥物分為以下幾類：有50例以上肝毒性報告的為A類，有12～50例肝毒性報告的為B類，有4～11例肝毒性報告的為C類，有1～3例肝毒性報告的為D類，無肝毒性報告的為E類。此外，當藥物的肝毒性無法充分評估時，例如新藥或很少使用的藥物，可歸為X類。某些專家還建議，將僅在超過治療劑量時才顯示肝毒性的藥物歸為T類。A類和B類藥物見表1，經常引起特異質型DILI的藥物見表2，經常導致DILI的抗腫瘤化療藥物見表3。HDS引起的DILI特別值得注意，不同草藥組分之間的相互作用也非常重要。

表1 引起DILI最常見的A類和B類藥物▲

注：▲來自美國DILIN數據庫；*該藥品未在俄羅斯聯邦注冊

表2 不同數據庫報道的引起特異質型DILI的前5種藥物

表3 抗癌藥物的肝毒性頻率*

注：*根據俄羅斯聯邦腫瘤學會2014年制定的“抗癌化療引起的肝毒性的治療建議”

二、藥物不良反應的類型與DILI所屬分型

不論藥物對機體損傷的性質如何，藥物反應通常可分為A、B、C和D共4型。A型是指常可預期的、與藥物(例如大劑量對乙酰氨基酚)藥理活性相關的藥物不良反應，或藥物間相互作用的結果，可在任何人身上觀察到。B型是指罕見的、難以預期的、非劑量依賴性反應，僅發生在少數敏感人群，即特異質型藥物不良反應或其他反應。C型是指與藥物長期治療相關的反應，例如耐受性、依賴性、戒斷綜合征和累積效應。D型是指藥物的延遲效應。

DILI通常可分為直接肝毒性和特異質型反應。直接肝毒性反應也稱固有肝毒性反應，與藥物的藥理學性質相關，具有劑量依賴性，可發生于任何人，因此符合上述A型藥物不良反應的特征。特異質型DILI僅發生于少數人群，由機體的適應性免疫應答或某些遺傳特性所致，幾乎不依賴于劑量，其臨床病程和結果多變，因此符合上述B型藥物不良反應的特征。

俄羅斯聯邦指南對常見DILI的臨床分型(肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型)和嚴重程度劃分、R值計算方法等方面的建議，與當前中國、美國及歐洲的DILI指南大體一致，但對于肝細胞損傷型DILI的ALT閾值，仍沿用了國際上早年的標準，即ALT>2×ULN。

三、DILI的發病機制和危險因素

由于藥物生物轉化機制的多樣性，每種藥物所致DILI的發病機制也可能存在不同。DILI發病機制多樣而復雜，涉及藥物的直接肝毒性效應(藥物活性代謝產物的形成和氧化還原反應的受損)、細胞肌動蛋白合成的破壞及隨后的裂解所致的細胞膜損傷、膽鹽輸出泵等轉運蛋白或多肽的功能障礙、免疫系統的激活和免疫-炎癥反應的啟動等。藥物代謝涉及到細胞色素P450(CYP)等多種酶系，而CYP的異構體目前已發現1 000余種。細胞凋亡是上述生物轉化異常導致的一個結果。細胞呼吸鏈相關酶的抑制在DILI的發展過程中起重要作用，可使ATP生成減少，脂肪酸代謝異常，導致出現不同類型的肝細胞脂肪變性。

DILI的發生是多種因素相互作用的結果，其風險因素包括藥物的肝毒性潛力、個體的遺傳易感性、肝損傷發病前的基礎疾病背景和環境因素等。

(一)遺傳因素 遺傳因素主要涉及HLA 等位基因、(藥物代謝酶和轉運系統的)基因多態性及線粒體功能障礙等。遺傳因素被認為是特異質型DILI發病的主要風險因素。全基因組關聯研究(GWAS)顯示，人類第6對染色體中的HLA位點與某些藥物所致DILI之間有顯著的因果關聯(表4)。

表4 與DILI相關的HLA等位基因

注：引自A.Ortega-Alonso et al,2016.

(二)藥物特性 藥物特性包括藥物的化學結構、分子量、親脂性、劑量和療程等。對于肝毒性的預測，了解藥物的劑量和用藥時間是必要的。對于過敏反應性DILI，任何藥物的劑量閾值通常大于10 mg；而對于特異質型DILI，劑量閾值通常大于50 mg/d。親脂性在DILI發生中的作用尚無明確結論。

(三)宿主因素 宿主因素包括種族 /民族、年齡、性別、生活方式、肝病史、其他病情、多重用藥情況、微生態狀況、病毒感染(HBV、HCV、HIV等)、活性代謝物的合成能力、藥物運輸和清除途徑受損、解毒功能異常、GSH系統的消耗、酒精攝入、營養不良等。

1.年齡：年齡對于預測DILI的特定表型有一定的價值。例如，乙酰水楊酸相關的Reye綜合征僅見于兒童患者；異煙肼相關的DILI在50歲以上人群中的發生率是其他人群的5倍。另一方面，老年人體重減輕，CYP代謝活性減弱，藥代動力學發生變化，但尚未確認高齡是DILI的危險因素。高齡時的多重用藥可能是年齡與DILI發病率增高相關的主要因素。

2.性別：隊列研究未顯示DILI的發病率具有顯著的性別差異。但有研究顯示，女性是肝細胞損傷型DILI伴暴發性肝功能不全(女性占77%～89%)的獨立危險因素。

3.種族：蒙古人種可能是發生DILI的獨立危險因素，而黑人與慢性DILI表型相關。

4.肝病和其他背景狀況：基礎疾病和代謝特是DILI發生的危險因素。有使用某種藥物或其類似物引起不良反應的病史的患者，再次用藥可增加DILI的發生風險。

許多藥物在較低劑量慢性濫用時可增加肝毒性風險，當應用對乙酰氨基酚、異煙肼、煙酰胺等藥物時可顯著增加肝損傷的嚴重程度，并與甲氨蝶呤的特異質性肝毒性反應相關。肥胖會增加氟烷肝損傷的風險，甲氨蝶呤和他莫昔芬是導致脂肪性肝炎和肝纖維化的誘因。饑餓與異煙肼和對乙酰氨基酚的肝毒性直接相關。糖尿病不是發生DILI的危險因素，但如果發生糖尿病，則會導致DILI的慢性化和死亡風險增加。

5.藥物間相互作用：同時使用多種藥物可增加DILI發生的可能。

已知通過CYP或膜轉運蛋白系統誘導代謝可增強藥物的肝毒性。典型例證是長期飲酒可誘導CYP2E1，從而增加對乙酰氨基酚的肝毒性。

聯合使用兩種或更多具有潛在肝毒性的藥物可增加DILI風險。可應用下述網站幫助評估藥物的潛在相互作用https://www.drugbank.ca/interax/multi_search。

治療丙型肝炎的直接抗病毒藥物(DAA)盡管具有良好的有效性和安全性，但與其他藥物和某些營養素有藥物相互作用(DDI)。通過https://www.hep-druginteractions.org/checker網站和手機應用軟件 HEPiChart 可查詢DDI，從而預防不良事件的發生。

(四)代謝因素 活性代謝物的形成與肝毒性強度之間存在關聯的結論主要來自于體外細胞培養研究，在臨床上尚未證實兩者之間存在明顯的相關性。通過氧化應激實現的直接細胞毒作用在卡馬西平、氯丙嗪、氯氮平實驗中得到證實。與線粒體損傷相關的肝細胞死亡最常在線粒體DNA點突變遺傳機制的基礎上發生。這一情況已在雙氯芬酸、丙戊酸、他莫昔芬和阿司匹林所致的肝損傷中得到證實。從現代微生物組學研究的角度來看，抗生素相關的DILI可能是通過干擾微生物群組成來實現的，這也會導致線粒體損傷。

一些研究表明，膽汁淤積型DILI的發生是由于膽鹽輸出泵(BSEP)的活性受到抑制，例如酮康唑、奈法唑酮和拉帕替尼相關的肝毒性。可能同時影響線粒體和BSEP的藥物導致更嚴重肝毒性的風險更大。多藥耐藥相關蛋白(MRP)及其MRP3和MRP4組分功能異常引起的膽汁淤積型DILI也是值得特別關注的。

四、DILI的臨床表型

DILI具有多種臨床和病理形態學表型。DILI的部分臨床和病理形態學表型、所對應的藥物及病理組織學特征見表5。

1.進展性肝細胞壞死和炎癥浸潤

a.急性肝細胞壞死(中央靜脈周圍的3區帶和門管區周圍的1區帶)

b.進行性肝壞死(急性肝功能衰竭)

c.急性病毒性肝炎樣改變

d.急性自身免疫性肝炎樣改變

e.單核細胞增多癥肝炎樣改變

f.慢性病毒性肝炎樣改變

g.肉芽腫性肝炎樣改變

2.膽汁淤積型

a.急性肝內膽汁淤積癥，伴或不伴炎癥浸潤

b.慢性肝內膽汁淤積癥，伴或不伴炎癥浸潤

表5 DILI的臨床和病理形態學表型與所對應的藥物

c.膽管硬化的形成

d.膽管缺失

3.肝細胞損傷/膽汁淤積混合型

4.脂肪變性

a.微泡性

b.大泡性

c.脂肪性肝炎樣損傷

d.肝磷脂沉積病

5.血管損傷型

a.伴肝竇擴張

b.紫癜性肝病

c.肝竇阻塞綜合征(肝小靜脈閉塞病)

d.肝靜脈血栓形成(Badd-Chiari綜合征)

e.肝門靜脈硬化

f.結節性再生性增生

6.慢性DILI伴嚴重纖維化和肝硬化

7.肝臟腫瘤

a.肝細胞腺瘤

b.肝細胞癌

c.膽管癌

五、DILI的診斷與鑒別診斷

俄羅斯聯邦DILI指南對DILI 的診斷和鑒別診斷的闡述及流程，基本與最新的中國、美國和歐洲的DILI指南保持一致。其中，也著重推薦應用2015版RUCAM量表進行藥物與肝損傷之間因果關系的評估。

此外，俄羅斯聯邦DILI指南指出肝活檢不是診斷DILI的強制性檢查項目，但在以下情況需考慮肝活檢：(1)已停用可疑藥物，但實驗室檢查提示肝臟生化指標持續進展；(2)已停可疑藥物，但血清ALT在30 d后從峰值降低不足50%(肝細胞損傷型)，或血清ALP在180 d后從峰值降低不超過50%(膽汁淤積型損傷)；(3)計劃使用或再使用某種疑似曾經導致DILI的藥物時；(4)慢性肝病或慢性DILI實驗室檢查持續異常超過180 d時。

六、DILI的預后和預防

與現有中、美、歐DILI指南相比，俄羅斯聯邦指南對DILI的預后和預防無特別不同的闡述。

七、DILI 的治療

治療DILI首先是停用引起肝損傷的藥物。輕到中度DILI患者可在門診治療。癥狀嚴重或符合Hy’s法則的患者，需住院治療。除給予必要的對癥支持治療外，適當應用抗炎保肝藥物有助于DILI的恢復。對DILI相關肝衰竭病例，應當與肝移植中心聯系，緊急肝移植可挽救約40%的DILI相關急性肝衰竭(ALF)患者。干細胞在重癥DILI患者中的應用價值有待研究。

迄今為止，尚無一種藥物可有效用于任何形式的DILI的解毒和治療。

(一)N-乙酰-L-半胱氨酸(N-acetyl L-Cysteine，NAC)NAC用于過量對乙酰氨基酚引起的DILI，肝功衰竭早期給藥時的療效已得到隨機對照臨床試驗(RCTs)的證實。72 h口服用藥方案為：飽和劑量140 mg/kg，然后改為70 mg/kg，每4 h一次，直至滿72 h。21 h靜脈用藥方案為：飽和劑量150 mg/kg，1h用完；然后50 mg/kg共4 h，再后100 mg/kg共16 h。

(二)左旋肉堿(L-carnitine)左旋肉堿用于丙戊酸引起的DILI。對92例由丙戊酸鈉引起的重癥DILI患者的研究表明，近半數應用左旋肉堿治療的患者存活，而單純接受強化支持治療的患者生存率僅為10%。左旋肉堿注射途徑的療效優于口服途徑。

(三)消膽胺(cholestyramine)在來氟米特引起的DILI中，消膽胺平均使用時間為11 d(來氟米特因腸肝循環而具有較長的半衰期)。

(四)糖皮質激素(glucocorticosteroids，GC)GC主要適用于自身免疫樣DILI的治療。動態監測GC的療效有助于鑒別真正的自身免疫性肝炎和DILI。推薦的GC用法為：強的松20～40 mg/d，在肝臟生化指標復常后減量，持續用藥6個月。在GC停藥后，自身免疫性DILI一般不會復發，而真正的自身免疫性肝炎(AIH)多易復發。

具有自身免疫表型的DILI常由抗腫瘤壞死因子(抗-TNF)類藥物所致。這類藥物包括近年在俄羅斯聯邦注冊的、可用于多種腫瘤治療的納武單抗(nivolumab)。使用納武單抗的患者約5%可發生不同程度的肝細胞損傷，不足1%有發展為急性肝衰竭(ALF)的風險。納武單抗或納武單抗聯合伊匹單抗(ipilimumab)引起的DILI屬于免疫介導的肝炎，其處理方案如下：

1.基線血清ALT、AST和TBil正常者：如出現Ⅱ級肝損傷(表6)，則暫停納武單抗和伊匹單抗等免疫治療，直到肝臟生化指標恢復正常。若生化指標持續異常，可用甲基強的松龍每日0.5～1 mg/kg。若能緩解，則漸減激素劑量，并可在適當的時機恢復免疫療法。若病情繼續進展，則增加甲基強的松龍劑量至每日1～2 mg/kg，停用免疫治療應且不得恢復應用。出現Ⅲ～Ⅳ級ALT、AST和TBil升高(表6)時，需停止免疫治療且不再恢復使用，并給予甲基強的松龍每日1～2 mg/kg進行治療。

2.基線血清ALT、AST和TBil升高的HCC患者：若基線血清ALT、AST升高不超過3 ULN，在免疫治療過程中其水平升高至5～10倍，應停止免疫治療，給予甲基強的松龍每日1～2 mg/kg；若能緩解，尚有可恢復免疫治療。若基線ALT、AST升高幅度大于3～5 ULN，在免疫治療過程中增加到8～10倍以上，應停用納武單抗，給予甲基強的松龍每日1～2 mg/kg。若能緩解，尚可恢復免疫治療。若基線ALT、AST升高幅度大于10 ULN，或TBil升高至3～10 ULN(表6)，應停納武單抗，且不再恢復使用。

(五)Remaxol Remaxol的活性物質為琥珀酸、N-甲基葡聚糖、肌苷、蛋氨酸和煙酰胺，用于腫瘤治療和預防DILI，也可作支持治療。根據癌癥支持護理專家協會的臨床指南，在一些DILI高危藥物應用時可預防使用Remaxol。也可用于抗結核藥物所致DILI的防治。

表6 美國國立癌癥研究所(NCI)制定的藥物肝毒性嚴重程度標準

(六)腺苷蛋氨酸(SAMe )俄羅斯聯邦腫瘤學協會(RUSSCO)支持治療學組已更新臨床指南，將SAMe納入相關DILI的預防和治療方案。

(七)雙環醇(Bicyclol)雙環醇對肝損傷的保護作用已在四氯化碳、對乙酰氨基酚、D-氨基半乳糖和刀豆蛋白A(ConA)的肝損傷實驗模型中得到證實，并證明了其安全性。雙環醇治療和預防多種DILI的有效性及安全性已得到諸多研究的證明。通常劑量為一次25～50 mg，3次/d。可持續4周或更長時間。

(八)熊去氧膽酸(UDCA)對膽汁淤積型DILI，可以給予UDCA每日 13～15 mg/kg治療。在RUSSCO針對DILI的臨床建議中，對于膽汁淤積型，建議聯合給予腺苷蛋氨酸(Heptral○R)和UDCA。

(九)必需磷脂(EFL)常用制劑是多烯磷脂酰膽堿(易善復)。EFL的使用有利于細胞膜和細胞器結構的正常化，使肝細胞壞死減輕和消失，促進肝細胞再生，減少結締組織形成。有研究顯示，在妊娠前3個月應用EFL治療DILI有效。對妊娠和分娩過程的動態觀察表明，EFL可使流產的發生率降低2倍，使先兆子癇的發生率降低2.5倍。

(十)水飛薊素 水飛薊素對肝臟的保護作用由來已久。水飛薊素治療DILI的有效性研究仍在繼續，目前主要在動物模型中進行研究。小型臨床研究表明水飛薊素對于抗結核藥物引起的肝毒性有一定的防治效果。

八、推薦意見匯總

1.藥物性肝損傷(DILI)可由一般意義上的藥物引起，也可由具有生物學活性的添加劑和傳統醫藥(相當于HDS)引起。

2.對于原因不明的急性或慢性肝病患者，應始終考慮有DILI的可能性。

3.DILI可分為直接肝毒性和特異質型反應。

4.DILI可以是無癥狀的，也可以具有嚴重且多樣的臨床癥狀。

5.在沒有組織學證據的情況下，藥物暴露時的肝損傷可診斷為：(1)ALT或AST ≥ 5 ULN，無癥狀；(2)ALP≥2 ULN；(3)TBil>2 ULN，同時有其他肝臟生化指標增高；(4)AST或ALT <5 ULN，同時有癥狀。此外，對于實驗室指標升高不足2 ULN的情況，應稱之為“肝臟生化試驗改變”。孤立性ALT(AST)活性升高達2～5ULN，可考慮為肝損傷。

6.對于每項升高的指標，應計算其超過正常上限值(ULN)的倍數。應計算R值，計算方法為(ALT/ULN)/(ALP/ULN)。在監測過程中也應計算R值。

7.根據臨床和實驗室數據，應區分以下類型的肝損傷：(1)肝細胞損傷型，ALT>2 ULN或R≥5；(2)膽汁淤積型，ALP>2 ULN或R≤2；(3)混合型，ALT >2×ULN，ALP>2×ULN，2

8.DILI發生6個月內，若肝酶或膽紅素沒有恢復到發病前的基線水平，和/或持續存在肝病的其他體征或癥狀，則應考慮慢性DILI。

9.可以使用2011年GP Aithal等創建的系統，或其他任何經過廣泛測試的DILI相關系統對DILI的嚴重程度進行判斷。

10.藥物高劑量被確認為DILI發展的危險因素。而其他常見因素目前尚未被確認為DILI發展的危險因素。風險評估應當因人而異。年齡、合并癥、慢性酒精濫用，攜帶某些特定的等位基因，都可能增加單用特定藥物時DILI的發生風險。女性是暴發性肝衰竭的獨立危險因素。

11.不同DILI表型具有不同的臨床表現、病理形態學特征和致病藥物。DILI治療方案的制定應基于對DILI表型的評估。

12.為確定藥物和肝損傷之間的因果關系，建議使用RUCAM量表進行評估。如可能不止一種藥物是肝損傷病因，則應分別對每種藥物使用RUCAM量表進行評估。對于復雜病例，分析藥物與肝損傷之間的因果關系時，需比較肝損傷的表型和已發表的肝損傷數據。

13.DILI的診斷應基于對如下信息的評估：用藥與肝損傷發生之間的時間關系；臨床、實驗室以及必要時的影像和肝組織學檢查；風險評估；其他肝損原因的排除；有關藥物肝毒性的現有文獻數據分析。

14.DILI的診斷是一種排除法，通常需要對患者進行全面檢查以排除其他病因。應根據具體情況和相關肝病的臨床診治指南，對可能的肝病逐一進行排查。

15.應避免再次使用導致DILI的可疑藥物，除非是危及生命的情況且無其他替代治療可供選擇。在某些情況下，若初始肝損傷較輕，可嘗試再次使用該藥并評估肝臟反應，以作為一種輔助診斷策略。

16.可應用Hy’s法則識別嚴重的潛在致命性DILI的風險。Hy’s法則風險是指：發生藥物相關的肝細胞損傷和黃疸(TBil>2 ULN)，并能除外其他原因所致的TBil升高。

17.若疑似發生DILI，但繼續治療的益處高于風險，則建議停用所有疑似肝損傷藥物。然而，即使需要繼續用藥，但在下列情況下仍應停止使用疑似肝損傷藥物：(1)ALT或AST>8 ULN;(2)ALT或AST>5 ULN超過2周;(3)ALT或AST>3 ULN，伴TBil>2 ULN(或INR>1.5);(4)ALT或AST>3 ULN，伴乏力、惡心、嘔吐、發熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多(>5%)。但若原發疾病危及生命，且除了該藥以外并無其他可用的替代治療，則出于健康目的，仍可謹慎使用該藥繼續治療。

18.輕到中度DILI患者可在門診治療。符合Hy’s法則的嚴重DILI患者(有肝細胞損傷的征象，有嚴重的臨床表現以及潛在的預后不良)需要住院治療。

19.如確診DILI，醫生必須向患者轉交相關的醫療文件，在文件中注明引起DILI的可疑藥物或已得到確認的藥物。建議患者妥善保存相關醫療文件，并在以后就醫時呈現。患者應避免在沒有醫生處方的情況下自行應用可疑肝損傷藥物和具有相似藥理學特點的其他藥物。

20.目前尚無非專利藥物(generic drugs)可推薦用于治療DILI。

21.隨著急性嚴重DILI向急性肝衰竭進展，應及時與肝移植中心討論患者的救治策略。

22.護肝治療應基于DILI的嚴重程度、表型以及致病藥物的藥代動力學和藥效學特征來選擇。根據DILI類型的不同來選擇不同的保肝藥物進行治療是可能的。

23.DILI患者應當接受醫生的監管，直至臨床和實驗室指標完全恢復正常。急性膽汁淤積型DILI慢性化風險較高，患者需要更為細致和長期的隨訪。類似自身免疫性肝炎的DILI患者也應延長觀察治療，以防真正的自身免疫性肝炎復發。

24.當應用具有肝毒性高風險的藥物時，可以考慮預防性應用護肝藥物。