特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者的量效關系

劉曉超 何創業

流行病學調查顯示，肝硬化失代償期會出現不同程度的腎功能損害，基于外周動脈血管擴張過度、全身反應綜合征、腹腔內高壓等誘因下可能會進展為肝腎綜合征，3個月內病死率高達80%～100%[1]。目前，該病尚缺乏特異性治療方法，大多僅能部分改善腎功能，不良反應發生率較高，遠期療效并不理想。近幾年，有報道稱白蛋白聯合血管收縮藥(如去甲腎上腺素、特利加壓素等)治療該病療效顯著，經收縮內臟血管，促使循環血容量增加，抑制RAAS、SNS，調整患者血流動力學，引起腎臟血流灌注及腎小球濾過率增加，改善患者腎功能[2]。其中，去甲腎上腺素治療該病療效雖確切，但會誘發心律失常、心肌梗死、外周組織缺血等缺血性并發癥；而特利加壓素屬長效血管加壓素之一，在該病治療方面效果明顯，但目前鮮有關于不同劑量特利加壓素治療該病的報道。本研究納入84例失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者，開展前瞻性研究，旨在深入探討特利加壓素治療該病的量效關系。

資料與方法

一、一般資料

納入2016年10月至2018年10月于我院收治的84例失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者為研究對象，開展前瞻性研究，獲我院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合《肝硬化中西醫結合診療共識》[3]中肝硬化診斷標準，臨床經查體及實驗室檢查、影像學檢查等證實為肝硬化失代償期合并肝腎綜合征，肝硬化合并腹水；血肌酐(Creatinine，Cr)大于133 μmol/L(1.5 mg/dL)，暫停利尿劑并接受白蛋白治療>48 h者Cr水平仍大于133 μmol/L；未發生休克；近期未接受腎毒性藥物治療；影像學檢查提示腎臟伴實質性病變；②合并Ⅰ型肝腎綜合征；③年齡>18歲，首次發病者；④獲患者知情同意。排除標準：①伴嚴重心腦血管及神經、循環、泌尿、呼吸系統疾病；②入組前1周內接受過腎毒性藥物或利尿劑治療者；③惡性腫瘤術后者；④甲狀腺功能減低、尿潴留、急性出血、原發性腎病；⑤妊娠期或哺乳期婦女。按特利加壓素不同劑量，將所有患者分為兩組，各42例，兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

(一)治療方法 所有患者入院后均接受常規基礎治療，包括臥床休息，限制水鈉，維持出入水量平衡；重視飲食指導，適當增加營養攝入，確保每日熱量達6 300～7 560 kJ；補液增加血容量，盡可能停用腎毒性藥物(如非類固醇消炎藥、氨基糖苷類等)，改善肝功能，調節電解質、酸堿平衡；適當利尿，口服調節腸道菌群藥物；必要時予以腹腔穿刺，避免反復大量放腹水；予以血漿200～400 mL/d或人血白蛋白10～20 g/d等早期擴容治療，改善腎臟血流動力學，控制血壓。在常規基礎治療前提下，觀察組每隔6～8 h靜脈泵入特利加壓素(深圳翰宇藥業股份有限公司，國藥準字H20093804，規格1 mg)1 mg，對照組每隔12 h靜脈泵入特利加壓素1 mg，均持續治療14 d。

(二)24 h尿量、尿素氮、肌酐、鈉離子檢測 分別于治療前及治療后14 d，抽取清晨空腹靜脈血3 mL，注入干燥試管中，4 000 r/min離心10 min，待血清分離后置入-20℃冰箱中保存備測。應用DXC800生化儀(美國貝克曼公司)及其配套試劑，以脲酶法測定尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)，堿性苦味酸法測定Cr。同時，測定24 h尿量(Urine volume，UV)，并對鈉離子(Na+)進行檢測。

三、觀察指標

對比兩組臨床療效，觀察兩組治療前及治療后14 d UV、BUN、Cr、Na+水平，并分析治療期間不良反應發生情況(主要包括頭痛、刺激性咳嗽、血壓或心率異常、胃腸道反應等)及臨床轉歸情況。療效判定標準[4]：①顯效：臨床癥狀顯著改善，24 h尿量大于1 500 mL，腎功能恢復正常狀態；②有效：臨床癥狀有所改善，24 h尿量明顯增加，但低于1 500 mL，腎功能明顯好轉；③無效：上述臨床癥狀及體征均未發生變化，或存在惡化。總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數×100%。

四、統計學方法

結 果

一、兩組臨床療效比較

觀察組顯效12例(28.57%)，有效17例(40.48%)，無效13例(30.95%)，總有效率為69.05%(29/42)；對照組顯效6例(14.29%)，有效10例(23.81%)，無效26例(61.90%)，總有效率為38.10%(16/42)。觀察組總有效率顯著高于對照組(χ2=8.089，P=0.004)。

二、兩組治療前后UV、BUN、Cr、Na+水平比較

觀察組治療后14 d UV、BUN較治療前明顯上升，但比較差異均無統計學意義(P>0.05)，Cr顯著高于治療前(P<0.05)，Na+顯著低于治療前(P<0.05)；對照組治療后14 d UV較治療前明顯上升，但比較差異無統計學意義(P>0.05)，BUN、Cr顯著高于治療前(P<0.05)，Na+顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后14 d UV顯著高于對照組(P<0.05)，BUN、Cr顯著低于對照組(P<0.05)，Na+較對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

三、兩組不良反應發生率及臨床轉歸情況比較

觀察組不良反應發生率為47.62%，明顯高于對照組的26.19%，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。用藥期間，觀察組死亡17例，占40.48%，死亡原因：肝臟衰竭10例，感染性休克5例，消化道出血2例；對照組死亡22例，占52.38%，死亡原因：肝臟衰竭12例，感染性休克6例，消化道出血4例。兩組用藥期間死亡率比較差異無統計學意義(χ2=1.197，P=0.274)。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

表2 兩組治療前后UV、BUN、Cr、Na+水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表3 兩組不良反應發生率比較[n(%)]

討 論

近年來有資料顯示，特利加壓素、去甲腎上腺素在治療肝腎綜合征方面無顯著差別，但后者會影響患者心臟功能，臨床應用受限[5]。游佳等[6]也證實特利加壓素治療肝腎綜合征療效肯定。但目前鮮有關于特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者的量效關系。本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，證實與低劑量特利加壓素治療相比，高劑量特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征療效確切，這與Zhang等[7]研究結論相符。特利加壓素屬血管加壓素類似物，結合常規基礎治療(如白蛋白輸注等)，能誘導內臟血管收縮，促使循環血容量增加，糾正高動力循環狀態，改善異常神經體液代償機制，促使腎臟血流灌注增加，達到臨床疾病治療目的。低劑量特利加壓素雖對患者內臟血管如冠狀動脈、腎、血管等有一定程度的擴張作用，可增加內臟血流量，改善其相應臟器功能，但一旦患者合并腎功能不全，其療效甚微；而高劑量特利加壓素療效肯定，能有效提高腎血流灌注，改善腎功能。

本研究結果顯示，觀察組治療后14 d UV顯著高于對照組，BUN、Cr顯著低于對照組，證實高劑量特利加壓素用藥方案在改善患者腎功能方面優于低劑量特利加壓素，提示特利加壓素短期改善患者腎功能作用存在一定劑量依賴性。高劑量特利加壓素改善患者腎功能可能機制主要表現在三個方面：①刺激內臟血管平滑肌加壓素V1受體，誘導內臟血管收縮，促使多余血液自內臟血管轉移，直達中央動脈，引起中央動脈充盈；②促使血漿腎素濃度下降，抑制血管緊張素Ⅱ形成，調節腎臟血管收縮功能，引起腎臟血流灌注及腎小球濾過率增加；③誘導交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統失活，改善腎灌注，導致鈉排泄、腎小球濾過率增加，最終改善腎功能。而本研究中，兩組治療14 d后UV均明顯下降，Cr、BUN明顯上升，且治療前后Na+濃度均無明顯變化，證實特利加壓素長期療效欠佳，多因特利加壓素無法從根源上解決患者神經遞質和腸源性內毒素、原發肝病惡化所致全身內臟或腎臟局部血管作用異常所致腎血流灌注不足、腎小球濾過率異常等問題。短期使用高劑量特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征雖可降低患者血漿Cr、血漿腎素、醛固酮水平，但無法使腎小球濾過率恢復正常，且對Na+無明顯影響。

本研究發現，觀察組不良反應發生率明顯高于對照組，證實與低劑量特利加壓素用藥方案相比，高劑量特利加壓素用藥方案安全性較低，這與李中奇[8]研究結論相符。特利加壓素不良反應常往往表現為胃腸道反應(如惡心、嘔吐等)、頭痛、面部水腫、血壓升高等，而特利加壓素所致心肌梗死、心律失常、痙攣性腹痛、外周組織缺血等缺血性事件發生率較低。與低劑量特利加壓素相比，高劑量特利加壓素經收縮平滑肌作用，更易增高胃緊張度，引起胃腸道反應。同時，高劑量特利加壓素更易引起冠狀動脈收縮，減少傳導系統、竇房結供血，或因血壓升高，增強壓力感受器反射，增高迷走神經緊張性，最終導致心率減慢，而低劑量特利加壓素基本不會引起心率異常減慢現象。高劑量特利加壓素會刺激外周及內臟血管收縮，引起血壓上升，但通常對癥處理后可消失或緩解。另外，特利加壓素會引起髓質內血管和腎集合管上皮加壓素受體興奮，刺激腎小管對水的重吸收，雖抗利尿作用明顯，但會干擾鈉排出，引起稀釋性低鈉血癥，高劑量特利加壓素尤為嚴重，但經補納后可糾正。此外，相較于低劑量特利加壓素，高劑量特利加壓素更易引起頭痛、面部水腫、四肢缺血、刺激性咳嗽，但均可自行消失或緩解。本研究中，兩組用藥期間病死率并無明顯區別，提示對特利加壓素治療反應較好者，可考慮低劑量用藥方案；而對治療反應欠佳者，應使用高劑量用藥方案。

綜上，高劑量特利加壓素用藥方案治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征臨床療效優于低劑量特利加壓素用藥方案，能明顯改善患者腎功能，但安全性較低，臨床上應引起足夠重視。但本研究樣本量偏小，觀察時間較短，未涉及全身血流動力學指標(HR、MAP等)及門靜脈和脾靜脈內徑研究，故今后仍需深入調查研究。