抗病毒治療慢性乙型肝炎肝硬化后肝纖維化逆轉(zhuǎn)情況觀察

劉薇 袁海霞 時(shí)強(qiáng)

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近幾年國(guó)內(nèi)慢性乙型肝炎肝硬化發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，約占乙肝患者的15%，其中代償期乙型肝炎肝硬化約占66%左右[1]。目前抗乙肝病毒藥物主要包括干擾素和核苷(酸)類似物，能降低肝細(xì)胞癌、肝功能失代償發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩肝纖維化、肝硬化進(jìn)展[2]。本研究旨在探討慢性乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治療后肝纖維化逆轉(zhuǎn)狀況，報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

納入2015年9月至2017年9月于我院收治的92例慢性乙型肝炎肝硬化患者為研究對(duì)象，獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲所有患者知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，伴相應(yīng)肝病癥狀與體征，均經(jīng)肝穿刺組織、腹腔鏡等檢查確診；②患者入選前3個(gè)月內(nèi)未行食管胃靜脈曲張內(nèi)鏡下治療及抗病毒治療等；③年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他肝炎病毒感染；②伴心、腦、腎及骨髓造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等原發(fā)疾病；③伴酒精性或藥物性肝損害，或自身免疫性肝病、脂肪肝或代謝性肝病；④伴布加氏綜合征、右心衰；⑤過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恐兴婕暗乃幬镞^(guò)敏；⑥右肝伴巨大囊腫、占位性腫瘤。按照是否接受抗病毒治療，將所有患者分為抗病毒治療組(63例)和非抗病毒治療組(29例)，兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

二、方法

(一)治療方法 抗病毒治療組所有患者長(zhǎng)期口服一種藥物(拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯)，有耐藥現(xiàn)象時(shí)可按病情調(diào)整：阿德福韋酯(福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070198，規(guī)格10 mg/片)，1次/d，10 mg/次，口服；恩替卡韋(海南中和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100064，規(guī)格0.5 mg/片)，1次/d，0.5 mg/次，口服；拉米夫定(安徽貝克生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103618，規(guī)格0.1 g/片)，1次/d，0.1 g/次，口服。按患者病情，行對(duì)癥治療，包括胃鏡下靜脈曲張治療、利尿劑等，超聲檢查前利尿劑停用≥3 d。非抗病毒治療組不接受核苷(酸)類似物治療，其他對(duì)癥治療同抗病毒治療組一致。

表1 兩組患者一般資料比較

(二)Fibroscan檢測(cè) 采用肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)儀器(Fibroscan，法國(guó)Echosens公司)，由專業(yè)技師行Fibroscan檢測(cè)。囑患者于檢查床上平臥，將探頭放在已選定檢測(cè)區(qū)域(右側(cè)腋前線至腋中線間第7～9肋間隙)內(nèi)，行多次重復(fù)檢測(cè)。經(jīng)探頭獲取25～65 mm之間深處的肝臟剪切波通過(guò)速度，檢測(cè)10次成功回波，取中位數(shù)值，最終結(jié)果用肝臟硬度值表示。Fibroscan采集肝實(shí)質(zhì)范圍約為1 cm×2 cm×(4～5)cm，其采集肝臟體積為肝穿刺時(shí)所獲取肝臟體積的100倍。

(三)肝纖維化四項(xiàng)檢測(cè) 采用美國(guó)Bio-Rad公司生產(chǎn)的Bio-Rad550型酶標(biāo)儀，以放射免疫法檢測(cè)層黏蛋白(Laminin，LN)、透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)、Ⅳ型膠原(Collagen type Ⅳ，Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原肽(Procollagen-Ⅲ-peptide，PⅢP)水平，相關(guān)試劑盒均購(gòu)自上海滬震生物科技有限公司。

三、觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組治療前后Fibroscan值及HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP水平，分析Fibroscan值與上述肝纖維化指標(biāo)之間的相關(guān)性。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組治療前后Fibroscan值及肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較

抗病毒治療組治療48周后Fibroscan值及HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP均顯著低于治療前及非抗病毒治療組治療48周后(P<0.05)，見(jiàn)表2。

二、Fibroscan值與HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP之間的相關(guān)性

經(jīng)直線相關(guān)分析顯示，慢性乙型肝炎肝硬化患者Fibroscan值與HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP呈線性正相關(guān)(r=0.756、0.647、0.691、0.669，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，見(jiàn)圖1～圖4。

表2 兩組治療前后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

圖1 Fibroscan值與HA的線性相關(guān)圖

圖2 Fibroscan值與LN的線性相關(guān)圖

圖3 Fibroscan值與Ⅳ-C的線性相關(guān)圖

圖4 Fibroscan值與PⅢP的線性相關(guān)圖

討 論

肝纖維化動(dòng)物模型研究顯示，去除肝損傷根本病因后，活化肝星狀細(xì)胞會(huì)被清除，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)被吸收，可實(shí)現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)[4]。慢性乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)短期核苷(酸)類似物治療，雖部分患者肝臟炎癥程度減輕，但肝纖維化水平變化可能不明顯。但有報(bào)道提示大部分慢性乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)長(zhǎng)期抗病毒治療后，肝硬化或肝纖維化組織學(xué)可獲實(shí)質(zhì)性改善，與病毒抑制后肝組織損傷減少有關(guān)，而纖維化水平改善則需長(zhǎng)時(shí)間維持病毒學(xué)陰性才可實(shí)現(xiàn)[5]。換言之，抗病毒治療后病毒學(xué)水平受抑，肝臟炎癥程度減輕，最終才達(dá)到肝纖維化改善。

本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療組治療48周后Fibroscan值明顯低于非抗病毒治療組，證實(shí)慢性乙型肝炎肝硬化患者接受長(zhǎng)期抗病毒治療后肝纖維化程度明顯改善。Fibroscan在抗病毒治療療效評(píng)估中具有重要作用，借助瞬時(shí)彈性掃描借助儀器，經(jīng)測(cè)定肝組織硬度，能判斷是否存在肝纖維化及其程度高低。文獻(xiàn)報(bào)道，慢性乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療24周及48周后Fibroscan值較治療前顯著下降，而Fibroscan值下降可能因纖維化逆轉(zhuǎn)或炎癥消退作用所致[6]。國(guó)外有研究通過(guò)對(duì)41例慢性乙型肝炎患者(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶均在2倍正常值上限內(nèi))行1～2年的抗病毒治療，發(fā)現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶并無(wú)明顯變化，但Fibroscan值顯著下降，證實(shí)Fibroscan值下降可能因纖維化消退所致，這與本研究結(jié)論相似[7]。

本研究結(jié)果顯示，抗病毒治療組治療48周后HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP均明顯低于非抗病毒治療組，證實(shí)長(zhǎng)期抗病毒治療能降低乙型肝炎病毒對(duì)肝細(xì)胞的免疫攻擊，改善患者肝臟功能，減少肝纖維化形成。在肝纖維化進(jìn)程中，血清肝纖維化指標(biāo)(HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP)與肝組織纖維化程度具有良好的相關(guān)性，是判斷肝纖維化嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。其中HA屬肝細(xì)胞外基質(zhì)關(guān)鍵成分，肝纖維化早期其水平顯著升高，與肝纖維化分期呈正相關(guān)；LN屬細(xì)胞外骨架支撐結(jié)構(gòu)，為基底膜更新率與肝纖維化分期程度的有效反映指標(biāo)；Ⅳ-C為基底膜主要成分，其合成與降解均處較高水平，反映肝基底膜膠原變化；PⅢP與肝組織炎癥、肝細(xì)胞損傷有關(guān)。筆者認(rèn)為，核苷酸類抗病毒藥物治療能有效改善乙型肝炎肝硬化患者肝功能，抑制DNA聚合酶活性及逆轉(zhuǎn)錄酶，阻斷其結(jié)合HBV DNA途徑，阻止肝纖維化發(fā)展，抗病毒療效明顯優(yōu)于單純保肝治療，與Zhang ZF等[8]報(bào)道基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)直線相關(guān)分析顯示，慢性乙型肝炎肝硬化患者Fibroscan值與HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP呈線性正相關(guān)，證實(shí)Fibroscan值結(jié)合以上指標(biāo)可綜合判斷肝纖維化程度，更好反映肝功能損害。有報(bào)道也證實(shí)慢性乙型肝炎患者Fibroscan值與HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP測(cè)定值均具有相關(guān)性，其相關(guān)性高低依次為HA >Ⅳ-C>PⅢP>LN，其中Fibroscan值與HA相關(guān)性最高，與LN相關(guān)性最低，這與本研究結(jié)論相似[9]。筆者認(rèn)為，F(xiàn)ibroscan值診斷準(zhǔn)確性高，與肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)(HA、LN、Ⅳ-C、PⅢP)有較好的一致性，可作為評(píng)估肝纖維化程度的一個(gè)參考因素。

綜上，抗病毒治療能逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化進(jìn)展，臨床應(yīng)引起足夠重視，但本文由于樣本量偏少，觀察時(shí)間較短(僅48周)，未探究慢性乙型肝炎肝硬化FibroScan測(cè)量結(jié)果與肝穿刺病理的關(guān)系，故今后仍需深入調(diào)查研究。