氟苯尼考納米結(jié)晶的制備及其藥劑學(xué)性質(zhì)的考察

方宇奇 高崇凱 易軍 李曉芳 吳芳 劉佳華 劉鑠佳 陳鈺軒 郭波紅,*

(1 廣東藥科大學(xué)，藥學(xué)院，廣州 510006；2 廣東潤華藥業(yè)有限公司，揭陽 515500)

氟苯尼考(flofenicol, FF，氟甲砜霉素)是美國先靈-寶雅(Schering-Plough)公司于70年代末研制的廣譜獸用抗菌藥[1]，對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有作用，其抗菌機(jī)制與同類氯霉素和甲砜霉素相似，抗菌活性明顯優(yōu)于氯霉素[2]。但是氟苯尼考水溶性較低，機(jī)體吸收慢，且藥物殘留比重大，易產(chǎn)生耐藥菌株[3]。針對(duì)氟苯尼考生物利用度低的問題，國內(nèi)外科研工作者進(jìn)行了大量的探索和研究。有學(xué)者[4]采用水溶液攪拌法制備氟苯尼考-β-環(huán)糊精包合物，水溶性提高了6.67倍，然而羥丙基-β-環(huán)糊精水中的溶解性有限并有溶血性，在實(shí)際應(yīng)用中還有待開發(fā)。還有學(xué)者采用化學(xué)方法在氟苯尼考結(jié)構(gòu)中引入親水基團(tuán)，將其制成無活性的前體藥物進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)代謝成原藥發(fā)揮作用。另有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，采用磷酸化系統(tǒng)三氯氧磷(POCL3)/吡啶/乙腈(CH3CN)制成水溶性的氟苯尼考磷酸酯，并且進(jìn)行了小規(guī)模的放大試驗(yàn)。此方法對(duì)于氟苯尼考的生物利用度有很大提高，但對(duì)產(chǎn)品合成要求高，所需試劑昂貴且不易得，對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)有很大的限制。因此，有必要通過一定的技術(shù)手段，尋找和開發(fā)低成本的氟苯尼考制劑。

納米結(jié)晶是采用少量表面活性劑或聚合物穩(wěn)定的亞微米膠體分散體系，能顯著提高難溶性藥物的溶解度，改善藥物的生物利用度，為解決難溶性藥物制劑的制備問題提供了新思路和新方法[6-10]。因此，本實(shí)驗(yàn)通過微型化介質(zhì)研磨法制備FF-NC并進(jìn)行小規(guī)模的放大化制備，改善其溶解度和溶出速度，以期達(dá)到速釋，高效的目的。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器責(zé)任有限公司)；KQ2200DE型數(shù)控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；PRACTUM124-1CN電子天平(德國Sartorius科學(xué)儀器有限公司)；PHN Labstar 0.5CE納米砂磨機(jī)(廣東派勒智能納米科技股份有限公司)；DelsaTMNano C 粒徑分析儀(美國 Beckman Coulter公司)；PKZ-1電熱恒溫振蕩水槽(上海精密實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)；Spectrum 100傅里葉紅外光譜儀(美國PerkinElmer儀器有限公司)；Aglient 1200高效液相色譜儀(Aglient公司)；ESCALAB 250 X射線光電子能譜儀(美國賽默飛世爾科技有限公司)；SD-06AG噴霧干燥機(jī)(英國Labplant公司)。

1.2 試藥

FF對(duì)照品(含量：99.90%，批號(hào)：K0301703，中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所)；FF原粉(含量：99.50%，批號(hào)：18103-6，山東國邦藥業(yè)股份有限公司)；氧化鋯珠子(直徑為0.2mm，湖南瑞辰陶瓷有限公司)；羥丙甲纖維素(HPMC E5，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：170808)；十二烷基硫酸鈉(SDS，安徽山河藥用輔料有限公司，批號(hào)：170901)；聚維酮K29/32(PovidoneK29/32，PVPK29/32，德國亞什蘭公司，批號(hào)：25000240379)；泊洛沙姆188(Poloxamer 188，F(xiàn)68，巴斯夫中國有限公司，批號(hào)：F271527)；羧甲基纖維素鈉(CMCNa，安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：170901)；大豆卵磷脂(PC，上海源聚生物科技有限公司，批號(hào)：171013)；水為蒸餾水；甲醇、乙腈為色譜純，其余試劑均為市售分析純。

2 方法

2.1 FF含量測定

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Dikma C18(250mm×4.6mm, 5μm)，流動(dòng)相：乙腈:水=35:65(V/V)，檢測波長：224nm，柱溫：30℃，進(jìn)樣量：20μL。

2.1.2 線性關(guān)系的考察

精密稱取干燥至恒重的FF對(duì)照品5mg，置于10mL容量瓶中，用流動(dòng)相溶解定容，得500μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)貯備液。分別量取上述貯備液0.1、0.3、0.5、0.8和1.0mL于5mL容量瓶中，加入流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密吸取20μL進(jìn)行HPLC測定。以峰面積(A)對(duì)濃度(C, μg/mL)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程：A=41.211C+1.553(R2=0.9999)。說明FF在10～100μg/mL濃度范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好。方法學(xué)考察表明：在本色譜條件下，高中低濃度的平均回收率為99.96%，RSD為0.52% (n=9)，日內(nèi)精密度RSD=0.73%(n=6)，日間精密度RSD=0.27%(n=3)。

2.2 FF-NC的制備

參考文獻(xiàn)[11]采用微型化介質(zhì)研磨法制備FF-NC。稱取15mg的FF原粉和適量的穩(wěn)定劑置于10mL西林瓶中，加入3mL蒸餾水及18g直徑為0.2mm的氧化鋯珠子，將西林瓶置于磁力攪拌器上，照設(shè)定轉(zhuǎn)速和時(shí)間進(jìn)行研磨，除去氧化鋯珠子，即得FF-NC。

2.3 FF-NC制備工藝單因素考察

2.3.1 穩(wěn)定劑種類的考察

本研究選擇常用的高分子聚合物PVPK29/32(A)、 HPMC E5(B)、CMC-Na(C)、表面活性劑F68(D)、PC(E)以及SDS(F)作為穩(wěn)定劑來進(jìn)行單一穩(wěn)定劑的篩選，濃度均為0.1%。根據(jù)初步篩選結(jié)果，以表1進(jìn)行實(shí)驗(yàn)安排，以粒徑及多分散系數(shù)PDI為評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)一步篩選出適合FF-NC的穩(wěn)定劑組合。

2.3.2 研磨速度的考察

按“2.2”項(xiàng)下方法，將15mg FF原粉分散到3mL蒸餾水中(含HPMC及SDS各0.1%)，加入研磨介質(zhì)(直徑為0.2mm)研磨，考察不同研磨速度對(duì)FF-NC性質(zhì)的影響。

2.3.3 研磨時(shí)間的考察

按“2.2”項(xiàng)下方法，稱取15mg FF原粉及3mg穩(wěn)定劑(以上述HPMC+SDS作為穩(wěn)定劑)置于容積為10mL的西林瓶中，加入3mL蒸餾水，攪拌子及適量0.2mm氧化鋯珠子，在900r/min轉(zhuǎn)速下攪拌研磨，考察研磨時(shí)間對(duì)FF-NC性質(zhì)的影響。

2.3.4 正交試驗(yàn)優(yōu)化制備工藝

制劑制備的各處方工藝之間存在交互影響，在單因素考察的基礎(chǔ)上，以A：穩(wěn)定劑濃度(W/V, %)，B：轉(zhuǎn)速(r/min)，C：研磨時(shí)間(h)3個(gè)因素進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用L9(34)正交表(表2)，以Span值[12]為綜合考察指標(biāo)，篩選出制備FF-NC的最優(yōu)處方。

Span=(D90-D50)/D10

其中D90、D50和D10分別表示粒徑分布中占90%、50%和10%的粒子所對(duì)應(yīng)的粒徑。Span值越小表示粒徑分布越窄，粒子越均勻。

2.3.5 FF-NC制備工藝的驗(yàn)證

以粒徑及PDI為指標(biāo)，根據(jù)正交試驗(yàn)優(yōu)化篩選出的最優(yōu)處方及工藝條件重復(fù)制備3份FF-NC以驗(yàn)證工藝重現(xiàn)性。

表1 穩(wěn)定劑的篩選Tab.1 The screening of stabilizers

表2 因素水平表 Tab.2 Factor and level of the experiments

2.3.6 FF-NC的固化

根據(jù)正交試驗(yàn)優(yōu)化所得到的最優(yōu)處方，采用PHN Labstar 0.5CE納米砂磨機(jī)，將處方量等比例放大的穩(wěn)定劑及FF原粉(投料量共100g)加至含2L水的攪拌室中，預(yù)攪拌30min使混合均勻。隨后將混合后的物料泵入研磨腔中，研磨一定時(shí)間得到FF-NC，采用噴霧干燥固化得到FF-NC固體粉末(共得固體61.5g，收率為61.5%)，進(jìn)行體外性質(zhì)的考察。噴霧干燥條件為：進(jìn)風(fēng)溫度195℃，出風(fēng)溫度84℃，進(jìn)液速度為7.0mL/min，風(fēng)量為0.5m3/min。

2.4 FF-NC的體外評(píng)價(jià)

2.4.1 差示掃描量熱分析(DSC)

對(duì)FF原粉、物理混合物、FF-NC進(jìn)行DSC分析。分別稱取約5mg于瓷坩堝中，以氮?dú)鉃楸Ｗo(hù)氣，掃描范圍從30～280℃，升溫速度10℃/min。

2.4.2 X射線衍射分析(XRD)

分別取適量FF原粉、物理混合物、FF-NC，采用X射線衍射儀進(jìn)行分析，得到X射線衍射圖譜。電流電壓為40kV，30mA，2θ測試范圍5～55°，掃描步距0.02°，掃描速率為4°/min。

2.4.3 傅里葉紅外光譜分析(FTIR)

分別取適量FF原粉、物理混合物、FF-NC，KBr將其分別壓片，測試各樣品的紅外吸收?qǐng)D譜。掃描波長為400～4000cm-1；分辨率為4cm-1，每個(gè)樣品平均掃描3次。

2.4.4 溶解度的測定

采用搖瓶法測定樣品的飽和溶解度[13]。分別取適量FF原粉、物理混合物、FF-NC于50mL具塞錐形瓶中，加入20mL的蒸餾水進(jìn)行溶解，超聲15min后置于(25±0.5)℃恒溫?fù)u床中，振搖速度為100r/min。48h后取出，取上清液過0.22μm水系微孔濾膜，以蒸餾水稀釋一定倍數(shù)，采用HPLC法測定FF含量，計(jì)算飽和溶解度。

2.4.5 體外溶出度考察

按《中華人民共和國獸藥典》2015年版一部附錄160第二法(槳法)測試FF原粉、物理混合物、FF-NC的溶出速率。稱取FF原粉、物理混合物、FF-NC適量(相當(dāng)于FF原粉200mg)，以蒸餾水為溶出介質(zhì)，體積為900mL，轉(zhuǎn)速為100r/min，溫度為(37±0.5)℃。分別于5、10、20、30、45和60min取樣5mL，同時(shí)補(bǔ)充相同體積的介質(zhì)，過孔徑0.22μm水系微孔濾膜，取續(xù)濾液，采用HPLC法測定FF的含量，計(jì)算FF的溶出度，繪制溶出曲線。采用相似因子法對(duì)FF-NC的體外釋放行為進(jìn)行評(píng)價(jià)。

其中Rt和Tt分別為納米結(jié)晶及藥物與輔料的物理混合物在t取樣時(shí)間點(diǎn)的累積釋放度；f2的數(shù)值范圍在0～100，而且f2越大，兩條曲線的相似性越高，n為取樣次數(shù)。f2越大，擬合度越高，f2≥50，即表示兩者的釋放行為相似，若f2＜50，則表示兩條曲線的釋放行為不相似。

2.5 初步穩(wěn)定性評(píng)價(jià)

分別取FF原粉、FF-NC適量置于敞口玻璃皿中，平攤成＜5mm的薄層，放置在溫度為40℃，相對(duì)濕度為75%條件下，于0和30d分別取樣，對(duì)其休止角、堆密度、含量、1h溶出率、再分散性能(粒徑與PDI) 進(jìn)行考察，初步評(píng)價(jià)儲(chǔ)存穩(wěn)定性。

3 結(jié)果與分析

3.1 單因素考察結(jié)果

單因素考察結(jié)果見圖1。從圖1(A)可知，單獨(dú)使用一種穩(wěn)定劑(包括高分子聚合物、離子性表面活性劑、非離子型表面活性劑)都不能有效降低納米結(jié)晶的粒徑和增加納米粒子的穩(wěn)定性，分析其中原因，在制備FF納米結(jié)晶時(shí)，上述單一穩(wěn)定劑均不足以提供足夠的立體穩(wěn)定使顆粒之間形成足夠的空間或者是足夠靜電排斥作用。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選用復(fù)合穩(wěn)定劑制備FF納米結(jié)晶。圖1(B)中復(fù)合穩(wěn)定劑篩選結(jié)果表明，將立體穩(wěn)定型穩(wěn)定劑如HPMC、PVP、CMC-Na與靜電穩(wěn)定型的離子型表面活性劑SDS聯(lián)合使用對(duì)FF-NC粒徑的減小和粒子穩(wěn)定有顯著作用。綜合考慮下選用HPMC+SDS制備FF-NC。圖1(C)表明，在考察的轉(zhuǎn)速范圍內(nèi)，當(dāng)轉(zhuǎn)速從600r/min升高至900r/min時(shí)，粒徑從871nm降低至308nm，可見NC的粒徑大小受轉(zhuǎn)速的影響較大。而隨著轉(zhuǎn)速的繼續(xù)增加，粒徑反而有所增大，原因可能是轉(zhuǎn)速繼續(xù)升高，粒子間單位時(shí)間內(nèi)碰撞程度增加，加速聚集，導(dǎo)致粒徑增加。另外，轉(zhuǎn)速加快使得氧化鋯珠之間的碰撞加劇，導(dǎo)致溫度上升，對(duì)藥物的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，影響儀器壽命。圖1(D)表明，隨著研磨時(shí)間的增加，F(xiàn)F-NC的粒徑和PDI基本呈減小的趨勢，當(dāng)研磨時(shí)間達(dá)一定時(shí)長，繼續(xù)增加研磨時(shí)間，F(xiàn)F-NC的粒徑及PDI基本不再減小。

3.2 正交試驗(yàn)優(yōu)化結(jié)果

正交試驗(yàn)優(yōu)化結(jié)果見表3～4。由正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，轉(zhuǎn)速大小對(duì)粒徑影響最為顯著，其次為研磨時(shí)間，穩(wěn)定劑濃度比例對(duì)粒徑影響最小。方差分析結(jié)果表明，B因素的影響具有顯著性意義；A、C因素的影響無顯著性意義。最佳處方與工藝組成為A2B2C2，即穩(wěn)定濃度為HPMC 0.5%+SDS 0.1%，轉(zhuǎn)速為900r/min，研磨時(shí)間為8h。

圖1 單一穩(wěn)定劑(A)、復(fù)合穩(wěn)定劑(B)、研磨速度(C)和研磨時(shí)間(D)對(duì)粒徑大小和PDI的影響Fig.1 Effects of single stabilizer (A), compound stabilizer (B), grinding speed (C), grinding time (D) on particle size and PDI

表3 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab.3 Results of orthogonal test

表4 方差分析表Tab.4 Analysis of variance

3.3 FF-NC制備工藝驗(yàn)證結(jié)果

圖2結(jié)果表明，重復(fù)制備3批次的FF-NC平均粒徑，PDI與前述優(yōu)化過程所得結(jié)果基本一致，表明微型化介質(zhì)研磨法制備FF-NC的工藝穩(wěn)定可行。

3.4 FF-NC體外評(píng)價(jià)

3.4.1 復(fù)溶FF-NC粒徑分布結(jié)果

圖3結(jié)果表明，經(jīng)噴霧干燥固化后的FF-NC，在蒸餾水中復(fù)溶后，粒徑基本不變，再分散性良好。

3.4.2 DSC結(jié)果

圖4 DSC結(jié)果表明，F(xiàn)F原粉的特征吸熱峰出現(xiàn)在153℃，F(xiàn)F-NC的DSC曲線圖譜則顯示，藥物原來的吸熱峰已完全消失，表明FF-NC中藥物呈無定型狀態(tài)。

3.4.3 XRD結(jié)果

如圖5所示，F(xiàn)F原粉在衍射角2θ為8.09°、16.22°、21.01°、24.42°、26.87°、31.82°、41.25°和43.49°時(shí)衍射強(qiáng)度最大，并在15～30°有較強(qiáng)指紋性衍射圖譜，表明氟苯尼考原藥具有特定的晶體形態(tài)。在物理混合物中，氟苯尼考原粉主要的特征峰得到保留，存在晶態(tài)的尖峰，特別是2θ為8.09°、16.22°和21.01°。分析結(jié)果表明，藥物和穩(wěn)定劑的物理混合物中含有原藥的特征衍射峰，表明輔料的存在不會(huì)影響藥物的結(jié)晶型態(tài)；在FF-NC的XRD圖譜中FF的特征衍射峰消失，表明經(jīng)研磨和干燥過程后藥物呈無定型狀態(tài)。

圖2 最優(yōu)處方驗(yàn)證結(jié)果Fig.2 The result of optimal prescription verification

圖3 復(fù)溶FF-NC粒徑分布Fig.3 Size distribution of FF-NC after redissolution

圖4 差式掃描量熱分析結(jié)果Fig.4 Results of differential scanning calorimetry analysis

3.4.4 FTIR結(jié)果

圖6紅外光譜圖及數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)F在3452cm-1處為-OH的伸縮振動(dòng)峰，1683cm-1處為-C=O的伸縮振動(dòng)峰，1532cm-1處為-NH的彎曲振動(dòng)和-CN的伸縮振動(dòng)峰。1276cm-1處有-CN的彎曲振動(dòng)和-NH的伸縮振動(dòng)吸收峰，500～800cm-1為C-Cl伸縮振動(dòng)峰。FF納米結(jié)晶干燥粉與物理混合物的紅外光譜圖基本一致，并且氟苯尼考的特征吸收峰還存在，說明在制備過程中氟苯尼考自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有發(fā)生變化。

圖5 X-射線衍射圖譜Fig.5 X-Ray diffraction patterns of different samples

圖6 紅外光譜圖結(jié)果Fig.6 IR spectra of the samples

3.4.5 溶解度的測定結(jié)果

表5溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將FF制備成無定型的納米結(jié)晶之后，飽和溶解度較FF原粉提升近2倍。在48h內(nèi)未觀測到FF-NC出現(xiàn)明顯的重結(jié)晶現(xiàn)象。說明制成無定型納米結(jié)晶對(duì)FF有一定的增溶作用，其水溶性有所提高。

3.4.6 體外溶出度結(jié)果

圖7體外溶出結(jié)果表明，F(xiàn)F-NC顯著提高了FF在水中的溶出速度，在5min時(shí)FF-NC和物理混合物的溶出度分別為96.89%和65.54%，將FF-NC及物理混合物各點(diǎn)溶出數(shù)據(jù)代入“2.4.5”項(xiàng)下公式，計(jì)算得到f2=39＜50，說明FF-NC與物理混合物的釋放行為不相似。而FF原粉溶出速度緩慢，在60min時(shí)累積溶出百分率＜30%，而FF-NC未見重結(jié)晶析出。以上結(jié)果說明將FF制備成納米結(jié)晶可以顯著提高FF的溶出速率。

表5 溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.5 Results of solubility test (±s, n=3)

表5 溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.5 Results of solubility test (±s, n=3)

類型飽和溶解度/(mg/mL)FF原粉1.159±0.080物理混合物1.255±0.017 FF-NC2.316±0.060

圖7 FF體外溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果Fig.7 Result of in vitro dissolution test (±s, n=6 )

3.5 初步穩(wěn)定性考察結(jié)果

初步穩(wěn)定性考察結(jié)果見表6～7。結(jié)果發(fā)現(xiàn)FF-NC的各項(xiàng)考察指標(biāo)均未發(fā)生顯著變化，表明在此條件下該FF-NC性質(zhì)穩(wěn)定。

4 討論

合適的穩(wěn)定劑是保證納米結(jié)晶穩(wěn)定的前提。穩(wěn)定劑的穩(wěn)定機(jī)制主要有以下3種：立體穩(wěn)定、靜電穩(wěn)定以及靜電-立體穩(wěn)定。其中常用的立體穩(wěn)定劑主要是一些高分子聚合物，通過吸附水中懸浮的固體粒子，使粒子間架橋形成足夠的空間。靜電穩(wěn)定主要是通過離子間的靜電作用減少顆粒之間的斥力。在FF-NC的穩(wěn)定劑篩選中，將立體穩(wěn)定劑與靜電穩(wěn)定劑聯(lián)用取得了比較好的效果，這是因?yàn)榱Ⅲw穩(wěn)定劑的空間位阻和靜電穩(wěn)定劑的電荷斥力的協(xié)同作用使得納米粒子的穩(wěn)定效果相較于單獨(dú)使用效果大大提升[14]。當(dāng)HPMC與SDS聯(lián)用時(shí)，穩(wěn)定效果最令人滿意。推測其原因，可能是HPMC和SDS在水中相互作用，HPMC提供成核的位點(diǎn)，SDS沿著其主鏈發(fā)生膠束化，增強(qiáng)HPMC在納米粒子表面的吸附作用以提高FF-NC的穩(wěn)定性。

表6 FF原粉初步穩(wěn)定性考察結(jié)果Tab.6 preliminary stability investigation results of FF raw powder (n=3)

表7 FF-NC初步穩(wěn)定性考察結(jié)果Tab.7 Preliminary stability investigation results of FF-NC(n=3)

本研究在正交優(yōu)化過程中采用了粒徑跨度(Span值)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，Span值包含D90、D50和D103個(gè)參數(shù)，數(shù)值越小表示粒子分布越均勻。相較于單獨(dú)使用粒徑作為評(píng)價(jià)指標(biāo)更具有代表性。

微型化介質(zhì)研磨可用于制備納米結(jié)晶時(shí)多種穩(wěn)定劑同時(shí)多批量篩選研究，大大節(jié)省了研究時(shí)間，同時(shí)為放大化生產(chǎn)提供了參考依據(jù)。本研究中采用微型化介質(zhì)研磨法，進(jìn)行單因素試驗(yàn)，正交優(yōu)化制備了粒徑較小的FF-NC，采用PHN Labstar 0.5CE納米砂磨機(jī)，將篩選出最優(yōu)處方等比例放大，并進(jìn)行噴霧干燥固化得到FF-NC固體粉末，復(fù)溶后粒徑基本不變，并且再分散性良好。體外溶出結(jié)果中，F(xiàn)F-NC的累積溶出度在5min內(nèi)即可達(dá)90%以上，分析原因如下：一是藥物在經(jīng)過研磨之后呈無定型狀態(tài)，藥物飽和溶解度隨結(jié)晶程度的降低而增大[15]；二是FF-NC的晶格能減小，溶解需要的能量變小，這也是FF-NC溶解度增加與溶解速度加快的原因。FF-NC的體外溶出度明顯優(yōu)于FF原粉，F(xiàn)F原粉60min內(nèi)最大累積溶出度僅在30%以下。

納米結(jié)晶能有效改善難溶性藥物的溶解度問題, 但其屬于液體制劑, 穩(wěn)定性差, 不易攜帶, 固化是相關(guān)研究的新方向。固化后得到的粉體作為一種中間制劑，其粉體流動(dòng)性對(duì)后續(xù)顆粒劑、片劑、膠囊劑的成型，裝量均有重要影響[16]。將本實(shí)驗(yàn)固化得到的FF-NC置于溫度40℃，相對(duì)濕度75%的條件下，發(fā)現(xiàn)其粉體學(xué)流動(dòng)性及考察的各項(xiàng)指標(biāo)均無顯著變化，說明其物理穩(wěn)定性良好，可較長時(shí)間儲(chǔ)存，但長期穩(wěn)定性仍有待考察。

微型化介質(zhì)研磨法制備FF-NC可在短時(shí)間內(nèi)完成，且裝置易得，研磨效率高，為處方的篩選提供了極大的便利。雖然裝置體積及動(dòng)力有限，但對(duì)于放大化制備納米結(jié)晶具有一定的指導(dǎo)意義。本實(shí)驗(yàn)中等比例放大化制備FF-NC并固化后，改善了FF的水溶性，有利于提高其生物利用度。