黏菌素靜脈聯合霧化吸入治療呼吸機相關性肺炎安全性與有效性的Meta分析

陳昭燕 田方圓 占美 徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部，成都 610041)

呼吸機相關性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)是指在機械通氣48h后至拔管后48h內發生的肺部感染[1]。作為醫院獲得性肺炎(HAP)里重要的一類疾病，其致病微生物以銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、鮑曼/溶血不動桿菌等革蘭陰性菌為主[2]。近年來，隨著呼吸道侵入性操作的增加，VAP的風險也在逐年增加，受機械通氣時間、抗菌藥物的使用等因素影響，其發病率波動在9%～27%，病死率則高達20%～70%[3-4]。黏菌素(colistion, COL)又稱多黏菌素E(polymyxin E)，是一種堿性多肽類抗生素，對革蘭陰性菌有強烈抑制作用。20世紀70年代，考慮到嚴重腎毒性和神經毒性，其全身靜脈應用受到限制[5-6]。近年來提出了替代給藥方式，通過霧化吸入(aerosolized, AS)使藥物在作用部位達到殺菌濃度。雖然歐洲微生物學與傳染病學會建議應盡量避免使用吸入性抗生素，但據最新薈萃分析報道，霧化聯合腸外黏菌素的使用可以提高臨床療效，且不會增加患者的死亡率[7]。鑒于目前證據，本研究旨在通過對相關研究[8-18]的綜合評價進一步促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

臨床對照試驗(包括前瞻性、回顧性研究)。

1.1.2 研究對象

年齡≥18歲，臨床明確診斷的呼吸機相關性肺炎(VAP)患者，VAP定義如下：指機械通氣(MV)48h后至拔管后48h內出現的肺炎。診斷標準為胸部X射線及床旁肺部超聲證據，出現新的或者持續的肺浸潤情況，且至少滿足以下兩項臨床指標：①體溫≥38.4℃或＜36.5℃；②白細胞計數＞11.103/mL；③膿性支氣管分泌物[1]。

1.1.3 干預措施

試驗組采用靜脈聯合霧化吸入治療方案(IV+AS)，對照組采用單純黏菌素靜脈治療方案(IV)。吸入治療開始與停止時間與靜脈治療一致，通過噴射式或超聲波噴霧器給藥，根據肌酐清除率進行劑量調整。

1.1.4 結局指標

1.1.5 排除標準

①嚴重的免疫抑制狀態，即白細胞計＜103/mL或嗜中性粒細胞＜5×102/mL；②存在肺外感染，泌尿感染，腹膜炎等；③近期接受黏菌素靜脈治療患者；④黏菌素過敏患者。

1.2 文獻檢索、篩選及資料提取

檢索時間從建庫截止至2018年3月。以“Colistin”、“Administration, Inhalation”或“黏菌素”、“吸入”等為檢索詞計算機檢索英文數據庫：Pubmed，Embase (Ovid)，Cochrane library (2018年3期)；中文數據庫：中國知網(China National Knowledge Infrastructure, CNKI)、維普數據庫(VIP Database for Chinese Technical Periodicals, VIP)、萬方數據庫(Wan Fang Data)，中國生物醫學文獻數據庫(Chinese Biomedical Literature Database, CBM)，收集關于黏菌素靜脈聯合吸入治療VAP的臨床對照研究。以PubMed為例，檢索式見圖1。

圖1 PubMed檢索式Fig.1 Search strategy in Pubmed

采用參考文獻管理軟件EndNote進行背對背文獻篩選，并用于追溯研究的參考文獻和報告。數據提取內容包括：納入研究的基本信息、干預措施信息、結局指標等。

1.3 質量評價與數據分析

根據Cochrane系統評價員手冊5.1.0，通過6大板塊(隨機序列生成是否正確、盲法的實施、分配序列隱藏、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚)對納入的RCT的偏倚風險進行評估。Meta分析采用RevMan5.3，顯著性水平設置為α=0.05，對納入研究的異質性進行評估，若I2≥50%，Meta分析模型選擇隨機模式，若異質性仍較大，對造成異質性的原因進行分析，通過采用亞組或描述性分析的方式表達結果。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選結果

初檢剔除重復文獻(104篇)后獲得623篇文獻進行背對背獨立篩選，最終納入符合要求文獻共計11篇[8-18]。文獻篩選流程及結果見圖2。

2.2 納入研究基本特征

在納入研究[8-18]中，樣本量合計為775例。其中試驗組、對照組分別為380例和396例。所有研究均對主要結局指標進行了報告(表1)。

魯迅《嵇康集考》云：“《錄書解題》稱‘《嵇中散集》’者，陳氏書久佚，清人從《永樂大典》輯出，因用后來所稱之名，原書蓋不如此”，可見陳錄原載并非“嵇中散集”，而可能還是“嵇康集”。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 臨床治愈率(IV+AS vs.IV)

9個[8,10-17]研究報道了黏菌素靜脈聯合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者的臨床治愈率，相比單純IV組，IV+AS組患者的臨床治愈率略增加，且有顯著差異(P=0.003)(圖3)。

2.3.2 微生物根除率(IV+AS vs.IV)

8個研究[8-12,14-15,17]報道了黏菌素靜脈聯合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者的微生物根除率，結果顯示，兩組患者的微生物根除率無顯著差異(P=0.38)(圖4)。

2.3.3 死亡率(IV+AS vs.IV)

通過對10個[8-12,14-18]報道了黏菌素靜脈聯合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者的死亡率的研究進行合并分析，結果顯示：兩組患者死亡率差異不大(P=0.37)(圖5)。

2.3.4 急性腎損傷發生率(IV+AS vs.IV)

4個研究[8-10,17]報道了黏菌素靜脈聯合吸入和單純靜脈用藥治療VAP患者急性腎損傷的發生率，分析結果顯示，兩組患者急性腎損傷發生率無明顯差異(P=0.97)(圖6)。

2.4 敏感性分析與發表偏倚

圖2 文獻篩選流程及結果Fig.2 Flow diagram of include studies

標指局結IV措施預干IV+AS時Tab.1 General information of include studies療間息信本COL治(T/C)(day)基究研/入APACHE II評(T/C)分1 納分表SOFA評年(T/C)歲齡量樣(T/C)本限時究研究型研類/家區國地究研入納③④④③④③③①②②③①②①②①②COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 4MIU/day COL-IV:7.3MIU/day COL-IV: 3.6MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4.5MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4MIU/day COL-IV: 7.0MIU/day COL-AS: 3MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: 3.6MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: NR(11.23±6.023)/(11.21±6.714)(10.3±5.72)/(16.9±15.10)7 (5～14)/10 (5.5～15)(9.8±2.9)/(8.9±3.5)NR NR NR SOFA: 7(6～12)/8(5～11)APACHE II:(20.1±6.8)/(18.0±4.9)APACHE II:(17.73±6.24)(66.67±15.49)/(62.80±18.80)(72.4±11.87)/(72.5±12.91)64(48.5～76.)/66(49～77)(58±23)/(63±17)(51.71±18.82)2013—201443/80 8/23 2013 2005—2012104/104 2011—201221/22 2008—201121/15性性性性性顧顧顧瞻顧回回回前回亞其地利其其耳羅大耳耳Demirdal 2016[8]土克意土土Bogovic 2014[9]Tumbarello 2013[10]Aydemir 2013[11]Simsek 2012[12]NR①NRCOL-AS: 5MIU/day SOFA: 6(3～9)58(32±62)2006—201015/28性瞻前國法Lu Q 2012[13]③③①②①②①③③④①②③ (Million 位單際COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-IV: 7.4MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-IV: 2MIU/day 國萬百； MIU：告報未COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 4.5MIU/day COL-IV: 4.5MIUday COL-AS: 6 MIU/day COL-IV: 6.4MIU/day COL-AS: 2.1MIU/day COL-IV: 9MIU/day COL-AS: 2MIU/day COL-IV: 6MIU/day COL-AS: 2MIU/day ； NR：天； day：化霧； AS：脈靜； IV：素NR 19.3(3～46)/21.0(9～28)(16.9 ± 9.8)/(13.7 ± 11.2)13(5-56)/10(4-36)NR 菌黏：估評APACHE II: 22/22竭衰官率器傷SOFA: 6.4(0～15)/10.0(3～13)APACHE II:(17.4±6)/(19.2 貫損序腎±7)APACHE II: (16.95±6.59)/(17.74±7.61)APACHE II :14(9～25)/17.5(14～26)急(51.10±19.78)/(48.19±22.21)67.9(59～76)/； ④64.8(46～77)(59.2±19.2)/(60.9±15.7)(62.00±15.14)/(62.35±14.92)； SOFA：性率分亡(69±15)評死康健； ③性率慢除29/15與根2007—20099/5 2005—200778/43 2005—200843/43 2003—20059/18理物生生性微急2011； ②率愈治性性性性性床顧顧顧顧瞻臨回回回回前； APACHE II：照：①組其時對標耳利臘臘臘Kalin 2012[14]土比希； C：指Korbila 2010[16]希局Naesens 2011[15]Kofteridis 2010[17]Falagas 2006[18]希組驗試：T：注international unit)； 結

圖3 臨床治愈率的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of meta-analysis of clinical cure rate

圖4 微生物根除率的Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of meta-analysis of microbial eradication rate

圖5 死亡率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of meta-analysis of death rate

針對“死亡率”這一指標進行發表偏倚分析，通過漏斗圖可知兩側較對稱，進一步進行Begg檢驗(Z=0.18,P=0.858)和Egger檢驗(t=-0.52,P=0.616)，均提示無明顯發表偏倚(圖7)。

3 討論

VAP作為院內感染的常見類型，是臨床機械通氣的并發癥之一。機械通氣時間每增加1d，發生肺炎的危險性增加約1%～3%，VAP致病菌常為多重耐藥菌(MDR)，一旦發生，病死率較高[19]。近年來，由于革蘭陰性耐藥菌株的出現以及新型抗生素研發周期長等原因，黏菌素通過其對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等病原菌的良好抗性以及其不易產生耐藥等優勢重新得到重視，成為治療多重耐藥革蘭陰性菌感染最后的選擇。有研究顯示，靜脈高劑量應用黏菌素將導致嚴重腎毒性[4-5]，同時考慮到黏菌素的在肺實質的穿透性較低，臨床上使用并不廣泛，但通過霧化吸入使藥物在靶點達到一定濃度，從而殺滅細菌。這一替代給藥方式為該藥物的應用與耐藥菌抗菌藥物的選擇提供了新的思路。吸入使用黏菌素可防止全身副作用，同時提供靶點濃度。

圖7 兩組死亡率比較的漏斗圖Fig.7 Funnel plot of death rate of two groups

本研究Meta分析結果提示，相比黏菌素單純IV治療，IV+AS聯合治療方案在臨床治愈率方面表現出一定優勢，多黏菌素類因其相對分子質量較大，通過非微循環彌散入肺泡的量較少，而聯合霧化吸入方式可以增加肺泡內的藥物濃度，達到殺菌作用[20]。此外，兩組方案在根除微生物、提高患者生存率方面并無顯著差異，這可能與VAP患者致病菌常為多重耐藥菌，且隨著機械通氣時間的延長與免疫抑制劑的使用，病情易反復有關。安全性方面，據報道，高劑量黏菌素可導致不可逆腎損傷，其機制包括細胞膜毒性和氧化應激反應，因此我們對急性腎損傷發生率這一指標進行合并分析[21]。值得注意的是，IV+AS組發生腎損傷的風險較IV組更低(28.2% VS.31.2%)，但兩組患者差異無統計學意義(RR=0.99,P=0.97)。當然，這一結論需要高質量的研究進一步驗證。

通過全面檢索，納入11篇臨床對照研究，樣本量達775例，研究整體偏倚較小，結果穩定可信。但仍存在以下局限性：①納入研究多為觀察性研究，存在一定實施性偏倚；②部分研究基線信息描述不全；③納入研究的語種限制為中、英文，存在選擇性偏倚。

綜上，IV+AS組相比IV組在治療VAP中表現出較好的療效和一定的安全性，雖然在根除微生物和提高生存率方面并無明顯優勢，但考慮到IV+AS聯合治療并不增加腎損傷的風險，以及多重耐藥菌的滋生與VAP患者的高病死率，臨床工作者可根據實際情況酌情選用。鑒于本次研究的局限性，尤其對藥物相關不良反應例如氣道痙攣未進行報道，未來研究應注重藥物群體動力學，安全性風險等進一步驗證。