二肽基肽酶-4水平、超敏C反應蛋白與冠狀動脈病變程度的相關性

修倩茹 王譽旋 徐睿 李明杰 孫素娟 Avinas Rai 楊光 成憲武

(1延邊大學附屬醫院心血管內科，吉林 延吉 133000；2延邊大學數學系；3延邊大學附屬醫院高血壓科)

冠心病(CAD)，即冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化(AS)，引起血管狹窄或阻塞，造成心肌細胞缺血、缺氧、壞死而導致的心臟病，基本病理改變為冠狀動脈的粥樣硬化〔1〕。炎癥反應作為AS斑塊形成的主要引發劑，在內皮功能不全、斑塊不穩定、斑塊破裂中發揮重要作用〔2〕，貫穿AS發生發展全過程。超敏C反應蛋白(hs-CRP)作為代表低水平炎癥狀態的靈敏指標，與常規C反應蛋白(CRP)檢測相比，具有敏感性更好、結果更準確、重復性更好的優點〔1〕，臨床上用來評估心血管風險〔3〕。但目前關于hs-CRP與反映冠狀動脈狹窄程度的SYNTAX積分的相關性研究報道較少。二肽基肽酶(DPP)-4，除可以升高血糖外，還參與了細胞內信號轉導、細胞凋亡、炎癥反應、氧化應激、脂質代謝、胰島素抵抗和免疫激活過程〔4～7〕。血漿DPP-4水平在糖尿病、肥胖和AS患者中明顯升高，可以推測升高的DPP-4活性可能與引起AS的心血管疾病有關，在2016年Yang等〔8〕的臨床研究也表示：CAD患者血漿DPP-4水平明顯高于非冠心病患者。但關于血漿DPP-4水平與CAD病變相關性的研究較少。本研究旨在探討DPP-4水平、hs-CRP與冠狀動脈病變程度的相關性。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年3～12月就診于延邊大學附屬醫院心內科，經冠狀動脈造影(CAG)后明確診斷為CAD的120例為CAD組，按照SYNTAX積分要求，將CAD組進一步分為低危組44例，中危組36例，高危組40例，同時選取CAG陰性的40例患者作為對照組。

排除標準：先天性心臟病、原發性心臟瓣膜病、心肌病、心肌炎、由任何已知的全身因素引起的繼發性心肌疾病或患有可能影響DPP-4水平的疾病如貧血、白血病、感染性疾病、急慢性肝腎功能不全、免疫性疾病、腫瘤等患者均被排除在外。

1.2一般資料 收集所有入組患者的年齡，性別，吸煙史，用藥史(降壓藥物、胰島素、他汀類藥物、抗血小板藥物)和既往史〔高血壓(HBP)病史、吸煙史、糖尿病(DM)病史、脂質異常病史和腦血管疾病病史(CVD)〕。

1.3實驗室檢查 入組患者均在CAG前抽取肘靜脈血液樣本，對血漿進行分離之后，在-80℃冰箱中儲存；用全自動生化儀檢測血漿糖化血紅蛋白(HbA1c)、hs-CRP、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)和血肌酐(SCr)水平；用化學發光法檢測DPP-4活性(Promega，Madison，WI)。

1.4CAG后按照SYNTAX積分進行分組 入組患者CAG結果均符合美國心臟病學會/美國心臟協會的診斷標準：CAG結果顯示至少有一支血管狹窄程度≥50%診斷為CAD，<50%為CAG陰性。根據SYNTAX積分標準，對血管直徑≥1.5 mm且冠脈血管管腔內狹窄程度≥50%的血管進行評分，SYNTAX積分≤22分為低危組，23～32分為中危組，≥33分為高危組。SYNTAX積分由術者和2位副高級及以上職稱的介入醫生完成。

1.5統計學處理 采用SPSS25.0軟件進行χ2檢驗、方差分析、Kruskal-Wallis秩和檢驗、線性回歸和Jonckheere-Terpstra方法。

2 結 果

2.1一般基本資料比較 CAD低危組、中危組的女性所占比例明顯低于對照組(P<0.01)。CAD各組的年齡均明顯高于對照組(P<0.05)。HBP患病率隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加而上升(P<0.05)。CAD中危組和高危組的β-受體阻滯劑(BB)用藥史均明顯高于對照組(P<0.05)，并隨著冠狀動脈病變嚴重程度增加BB用藥史也上升。既往胰島素用藥史、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)用藥史的例數隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加而上升(P<0.05)，見表1。

表1 各組一般資料比較〔n(%)〕

與對照組比較：1)P<0.05；ARB：血管緊張素受體拮抗劑，CCB：鈣通道阻滯劑

2.2血生化指標比較 CAD高危組的SCr水平明顯高于對照組(P<0.05)，并隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加而上升。CAD組低危組和高危組的LDL-C水平均明顯高于對照組(P<0.05)，并隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加而上升(P<0.01)。CAD低、中、高危組的hs-CRP水平均明顯高于對照組，中危組的hs-CRP水平明顯高于低危組(P<0.05)，并隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加而上升(P<0.001)，CAD高危組和中危組的DPP-4水平均明顯高于對照組、低危組，高危組的DPP-4水平明顯高于中危組(P<0.05)，并隨著冠狀動脈病變嚴重程度的增加而上升(P<0.001)，見表2。

2.3hs-CRP、DPP-4水平影響冠狀動脈病變程度的多重線性回歸分析 未調整時，hs-CRP、DPP-4水平與SYNTAX 積分呈正相關(均P<0.001)，調整年齡、性別、BB用藥史、ACEI用藥史、SCr、LDL-C因素后，hs-CRP、DPP-4與SYNTAX 積分仍呈正相關(P<0.001)。見表3。

表2 各組血生化指標比較

與對照組比較：1)P<0.05；與低危組比較：2)P<0.05；與中危組比較：3)P<0.05

表3 hs-CRP，DPP-4水平冠狀動脈病變程度的多重線性回歸分析

模型1：未調整；模型2：調整年齡、性別；模型3：調整模型2+ACEI、BB用藥史；模型4：hs-CRP：調整模型3+SCr、LDL-C、DPP-4；DPP-4：調整模型3+SC、LDL-C、hs-CRP

3 討 論

目前，CAD的診斷方法主要為CAG檢查及多排螺旋CT冠脈血管成像，其中CAG被公認為診斷CAD的“金標準”〔9〕，但因其為有創操作且價格昂貴限制了廣泛應用。

研究表明，由炎性因子刺激肝臟和上皮細胞后合成的CRP與AS有關〔10～12〕。早期，在冠狀動脈粥樣硬化斑塊新生內膜近中膜處可見大量CRP沉積〔13〕，這證明了CRP參與了AS的病理過程，并通過調節巨噬細胞攝取氧化LDL轉化為泡沫細胞，刺激巨噬細胞產生血栓前組織因子，刺激內皮細胞分子表達，導致血管內皮功能異常，AS斑塊變得不穩定，同時，通過調節炎癥因子的表達和釋放加速AS的進展。既往研究提示hs-CRP在心肌細胞損傷和心功能降低上發揮了重要作用〔14〕，表明了hs-CRP與心血管疾病之間存在相關性〔15，16〕，CRP具有抗炎和促炎的雙重作用，可以和LDL一起沉積在血管壁上，通過補體激活途徑促使炎癥反應加劇、加速AS形成和CAD的發生〔17〕。

DPP-4抑制劑具有抑制炎癥反應、抑制免疫細胞活化與增殖、抑制氧化應激、改善組織細胞器官纖維化的作用〔18〕，通過減少炎癥細胞及氧自由基的產生，增加一氧化氮含量，從而發揮抗炎作用〔19〕。最近的AS實驗模型研究也證實了DPP-4抑制劑能夠減輕炎癥反應〔20〕，一項橫斷面研究顯示，血漿DPP-4水平升高與亞臨床AS的高發生率有關〔21〕。近年來臨床和實驗室證據表明，DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4介導的幾種活性趨化因子和細胞因子的催化降解，刺激血管生成，有助于預防缺血性心血管損傷〔22，23〕。并且，血漿DPP-4在AS組織微血管內皮中表達可能會改變神經肽Y的表達，使其對血管生成受體(Y2R/Y5R)具有親和力，從而增強血管生成和病變的易損性，在慢性應激過程中，血漿中DPP-4濃度提高，降低了脂肪細胞中的脂連蛋白的表達與產生，促進炎癥反應和氧化應激的發生，進而導致了AS的發生發展，這同樣論證了DPP-4抑制劑有減少AS的作用〔24～27〕。一項小型的前瞻性人群研究報道，血漿DPP-4水平升高可用于預測新發現的AS與中國人個體的炎癥反應，DPP-4抑制劑通過胰高血糖素樣肽-1依賴途徑降低AS斑塊中單核細胞趨化因子的能力來減少單核細胞進入AS斑塊中和內臟脂肪中〔28〕，通過降低炎癥反應，改善血管內皮功能障礙，動員多種組織干細胞的功能從而發揮抗AS及心血管保護作用〔6，29，30〕。本研究也證明，在冠心病各組中血漿DPP-4的水平升高明顯，這可能與DPP-4可以通過炎癥反應過程造成心血管損傷有關。并且，本研究證實，DPP-4水平與SYNTAX積分呈正相關，這同樣論證了這一點。

本研究表明血漿 hs-CRP、DPP-4水平是CAD發生發展的獨立預測因子，故血漿 hs-CRP、DPP-4水平有望成為評估CAD患者冠狀動脈病變嚴重程的新的預測指標。本研究為單中心研究，入選人數較少，不能全面地反映真實的情況，所得的結果未來還需要多中心、大樣本量的長期隨訪研究來進一步證明。