血清B型尿鈉肽、和肽素水平對老年慢性心力衰竭患者預后不良的預測價值

朱國超

(江漢大學附屬醫院 武漢市第六醫院重癥醫學科，湖北 武漢 430030)

各種因素引起的心肌損傷、心肌細胞結構改變、心肌重塑均可導致心臟泵功能損害及充盈功能減弱，繼而發展為慢性心力衰竭(CHF)，CHF是大多數心血管疾病如心肌梗死、冠心病的終末階段，尤以老年患者多見〔1〕。紐約心臟病協會(NYHA)認為心功能Ⅲ～Ⅳ級者5年存活率與惡性腫瘤相似，年死亡率高達30%～40%〔2,3〕。因此，改善CHF患者預后迫在眉睫，臨床已開展多種實驗用于提高CHF的治療療效，更重要的是應提高早期評估CHF嚴重程度分級及預測預后的準確性，并在此基礎上進行積極針對性干預〔4〕。既往研究〔5〕顯示，心功能下降通常伴隨著復雜的血流動力學及各種體液因子的改變，B型尿鈉肽(BNP)是目前最常用的評估心功能受損程度的指標；同時，有研究〔6〕證實神經激素系統中，神經調節肽精氨酸加壓素(AVP)系統與心力衰竭(HF)的發生、發展密切相關，而和肽素(Copeptin)是AVP前體的一部分，分泌量與AVP類似，但穩定性顯著較AVP好，易于檢測，故亦被用于評估心功能受損程度〔7〕，但鮮見其對于CHF預后評估的報道。本文擬分析血清BNP、Copeptin水平與心功能分級的關系及對老年CHF患者預后不良的預測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 全部病例資料來源于2014年4月至2017年7月武漢市第六醫院重癥醫學科收治的老年CHF患者300例，其中男181例(60.33%)，女119例(39.67%)，年齡65～80〔平均(69.79±3.82)〕歲，體重指數(BMI)22～29〔平均(25.32±2.10)〕kg/m2，NYHA心功能分級Ⅱ級82例、Ⅲ級134例、Ⅳ級84例，吸煙史92例，飲酒史85例。病例資料入選標準：(1)男女不限，年齡≥65歲；(2)經心臟超聲檢查明確為CHF，符合2011年美國心臟病學學會/美國心臟協會確定的CHF診斷標準〔8〕，且NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(3)入院次日完成血常規、實驗室指標、心電圖、電解質及肝腎功能檢測；(4)血壓控制較好(收縮壓/舒張壓>90/60 mmHg且<140/90 mmHg)；(5)臨床基礎資料、隨訪資料詳實。排除標準：(1)急性HF或急性心肌梗死發作；(2)確診的先天性心臟病或重度心臟瓣膜病、肺源性心臟病、縮窄性心包炎、貧血性心臟病、酒精性心肌病、肥厚型或限制型心肌病；(3)合并慢性支氣管炎；(4)嚴重腦肝腎功能不全，嚴重或未控制的高血壓；(5)伴有細菌或病毒感染、自身免疫性疾病或惡性腫瘤；(6)伴精神疾病及明顯的認知功能障礙。

1.2血清BNP、Copeptin檢測 患者入院后次日清晨抽取空腹靜脈血5 ml于真空試管內，3 000 r/min離心(離心半徑15 cm)10 min處理后取上層血清標本保存于-70℃冰箱。采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀檢測血清BNP水平(試劑盒購于德國Roche Diagnostics GmbH公司)；采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清Copeptin水平(試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技有限公司)。均嚴格遵照試劑盒操作說明書進行。

1.3超聲心動圖檢測 采用Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀，配S5-1型探頭、X3-1全容積探頭，探頭頻率分別為1～5 MHz、1～3 MHz。檢測左側臥位測量靜息狀態下左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVED)。

1.4臨床干預及預后隨訪 所有CHF患者參照《CHF診斷治療指南》〔9〕進行標準化治療，包括常規低鹽飲食、注意休息，使用利尿劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等，并根據不同CHF患者的具體病情酌情給予硝酸酯類、洋地黃類、β-受體阻滯劑等藥物，必要時配合抗凝血類、抗感染類藥物。所有患者出院后通過電話和門診復查保持密切隨訪，至少隨訪6個月，以發生心血管事件(包括再次因HF加重入院、心源性死亡)為預后不良。截至2018年1月15日，所有CHF患者的中位隨訪時間為26個月。

1.5統計學方法 應用SPSS20.0統計軟件進行χ2檢驗、單因素方差分析、SNK-q檢驗、Pearson相關分析、多變量Cox回歸分析、受試者工作特征(ROC)曲線。

2 結 果

2.1不同NYHA心功能分級患者的臨床資料比較 不同NYHA心功能分級患者性別、年齡、BMI、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、吸煙及飲酒情況對比無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 不同NYHA心功能分級患者的臨床資料比較

2.2不同NYHA心功能分級患者血清BNP、Copeptin水平比較 血清BNP、Copeptin水平比較，Ⅱ級<Ⅲ級<Ⅳ級，有統計學差異(P<0.05)。見表2。

2.3不同NYHA心功能分級患者超聲心動圖指標比較 LVEF比較，Ⅱ級>Ⅲ級>Ⅳ級，有統計學差異(P<0.05)；LVED比較，Ⅱ級<Ⅲ級<Ⅳ級，有統計學差異(P<0.05)。見表3。

表2 不同NYHA心功能分級患者血清BNP、Copeptin水平比較

與Ⅱ級比較：1)P<0.05；與Ⅲ級比較：2)P<0.05；表3同

表3 不同NYHA心功能分級患者血清BNP、Copeptin水平比較

2.4相關性分析 Pearson相關分析顯示，CHF患者血清BNP、Copeptin水平與NYHA心功能分級正相關(P<0.05)，與LVEF負相關(P<0.05)；此外，血清BNP水平與LVED正相關(P<0.05)，血清Copeptin水平與年齡正相關(P<0.05)。見表4。

2.5CHF患者預后不良的危險因素分析 300例CHF患者中，隨訪期間98例因HF加重再次入院，19例發生心源性死亡，共有117例(39.00%)預后不良。以是否預后不良為因變量，以患者性別、年齡BMI、血脂、吸煙及飲酒情況、BNP、Copeptin、LVEF、LVED為自變量，進行Cox多因素回歸分析，得出NYHA心功能分級、BNP、Copeptin、LVEF是預后不良的危險因素(P<0.05)。見表5。

表4 血清BNP、Copeptin水平與各項指標的相關性分析

表5 Cox回歸分析CHF患者預后不良的危險因素

2.6血清BNP、Copeptin水平預測預后的ROC曲線分析 見圖1。

圖1 血清BNP、Copeptin水平預測不良預后的ROC曲線

根據隨訪期內預后情況，分別作血清BNP、Copeptin水平及二者聯合預測不良預后的ROC曲線，BNP、Copeptin曲線下面積分別為0.776(95%CI：0.601～0.814)、0.719(95%CI：0.595～0.791)，其對不良預后的預測價值中等，且二者無統計學差異(P=0.414)；而血清BNP聯合Copeptin預測不良預后的曲線下面積為0.863(95%CI：0.752～0.946)，其預測不良預后的價值明顯高于其單獨預測(P=0.031，0.025)。

3 討 論

近年來，國內心肌梗死、冠心病的發病年齡較以往明顯提前，患病率也呈逐漸上升趨勢，導致CHF的患病率也居高不下。此類患者心功能呈緩慢不可逆性減退或下降，再入院率、死亡率均較高，因此，早期診斷、準確判定病情嚴重程度及預測預后對盡早制定干預措施、控制HF加重及改善預后至關重要〔10〕。而生物標記物對于揭示病理生理學機制、輔助診斷、評價治療效果及制定治療方案的重要作用幾乎無可替代。目前《CHF診斷治療指南》推薦以BNP或氨基末端 B型利鈉肽前體(NT-ProBNP)動態監測評價HF程度及治療效果。現已有文獻〔11，12〕表明，對CHF而言，血清BNP濃度檢測可提供可靠的診斷和預后評估。BNP是繼心鈉肽后利鈉肽系統成員，均被稱為“心臟負荷應急救援分子”，血漿濃度高低直接體現心功能異常程度及其導致血流動力學應激狀態的嚴重程度，并可與其相應的受體結合可起到調節血壓、血容量及水鹽平衡的作用，故BNP升高時往往提示心室負荷、室壁張力增高及心功能受損加重。但需注意的是，BNP雖能夠敏感地反映出患者HF程度，但其穩定性較NT-proBNP差，血液中不易檢測；而BNP、NT-proBNP檢測結果可受年齡、BMI、心房和心室大小、心肌纖維化、腎功能等因素影響，故仍具有局限性〔13〕。因此，尋找新的血清標志物聯合BNP檢測具有重要意義。

AVP是由下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的重要激素，AVP系統也是與HF具有密切聯系的內分泌系統，可參與血漿滲透壓、中樞神經系統、循環系統的調節及穩定血流動力學等〔14〕。Copeptin有39個氨基酸的糖肽，是AVP前體的一部分，能夠反映血液中AVP濃度，且其具有更好的穩定性，血液中易檢測。既往報道〔15〕顯示，通常急性心肌梗死或急性HF發生時，左心室充盈不足可刺激心臟壓力感受器或引起壓力感受器的直接損害，繼而導致垂體后葉腺分泌AVP、Copeptin，并進入血液循環。另有研究〔16〕指出，CHF時由于心房牽張受體敏感性下降，Copeptin釋放增加，可增加或加重水鈉潴留，而長期的Copeptin增加是導致CHF進一步惡化的重要原因。本研究中，心功能Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級患者血清BNP、Copeptin水平依次升高，LVEF、LVED也有顯著性差異，且Pearson相關分析顯示BNP、Copeptin水平與NYHA心功能分級正相關，與LVEF負相關，與國內傅永平等〔17,18〕的報道類似，均表明血清BNP、Copeptin水平與CHF患者心功能分級及病情嚴重程度密切相關，且二者可能參與了CHF的病理、生理機制，并影響疾病進展。此外，本研究BNP水平還與LVED正相關，可能與BNP、LVED均可較為敏感地反映心室負荷、室壁張力增高等變化有關；Copeptin水平與年齡正相關，可能原因為Copeptin還與多種慢性疾病如慢性阻塞性肺部疾病、呼吸道感染、腦卒中、腎功能減退等有關〔19，20〕，而老年尤其是高齡患者更易合并上述疾病，也有可能與入選樣本量及患者的個體有關，具體原因尚需進一步深入探討。

高潔等〔21，22〕研究均顯示，血清Copeptin濃度檢測可作為危重患者或老年CHF患者預后的預測指標，前者顯示入院后即刻血清Copeptin水平升高，入院后7 d內死亡組血清Copeptin水平與存活組比顯著高；后者顯示不良組患者Copeptin、BNP、LVED顯著高于良好組。Winther等〔23〕的報道顯示，慢性阻塞性肺疾病急性期患者入院時血清Copeptin濃度中位數為明顯低于急性HF患者〔8.8(5.2～19.7)pmol/L vs 22.2(10.2～47.9)pmol/L〕，調整各基本風險因子后發現Copeptin濃度的增加提高了慢性阻塞性肺疾病急性期、急性HF患者的死亡率。上述研究均表明血清BNP、Copeptin水平可預測CHF患者的預后情況。基于以上分析，本研究進一步分析血清BNP、Copeptin水平對不良預后的預測價值，隨訪發現98例因HF加重再次入院，19例發生心源性死亡，共有117例(39.00%)預后不良。Cox多因素回歸分析得出NYHA心功能分級、BNP、Copeptin、LVEF是預后不良的危險因素，證實NYHA心功能分級、BNP、Copeptin、LVEF均與老年CHF患者不良預后密切相關。同時，BNP、Copeptin預測不良預后的ROC曲線下面積接近，而BNP、Copeptin聯合預測不良預后的受ROC曲線下面積明顯高于其單獨預測，表明血清BNP、Copeptin水平對預測老年CHF患者不良預后的價值相當，而二者聯合檢測對不良預后有更高的預測價值，推測主要原因為二者均可體現CHF嚴重程度及影響疾病進展，且二者均存在不同的優勢與局限，如BNP能夠敏感地反映出患者心功能受損程度，但穩定性較差，影響因素多；Copeptin穩定性好，可參與中樞神經系統、循環系統的調節等，并反映多種慢性疾病，但其與LVED的關系不明顯，預測不良預后的效果略遜于BNP。

綜上，血清BNP、Copeptin水平與老年CHF患者病情、預后密切相關，二者聯合檢測對不良預后有較高的預測價值，而血清BNP、Copeptin水平對預后的具體影響機制將在以后繼續補充論證。