維生素D及脂蛋白(a)和冠心病及其嚴(yán)重程度的關(guān)系

楊國康 金紅艷

(武漢科技大學(xué)附屬漢陽醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病簡稱冠心病(CHD)，是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，和(或)功能性改變導(dǎo)致心肌缺血缺氧引起的心臟病。近年來，CHD發(fā)病率日益增高，且呈年輕化趨勢，嚴(yán)重危害人類健康。鑒于目前傳統(tǒng)的危險因素不能解釋全部的CHD心血管事件，越來越多的研究致力于發(fā)現(xiàn)新的危險因素〔1〕。目前許多研究結(jié)果表示，維生素D〔25(OH)D〕缺乏可以增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險〔2～4〕。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，血清25(OH)D不足或缺乏在各類人群中普遍存在，而在CHD患者中尤為顯著〔5,6〕。低血清25(OH)D水平和CHD發(fā)病風(fēng)險之間顯著相關(guān)〔7,8〕。同樣，亦有研究顯示，血漿脂蛋白(Lp)(a)水平的升高是CHD的獨(dú)立危險因素，且與冠脈粥樣硬化的程度呈正相關(guān)〔9,10〕。因此，本研究旨在探討25(OH)D及Lp(a)水平的交互作用與CHD及其病變程度之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1一般臨床資料 收集2016 年12月至 2017年12月武漢科技大學(xué)附屬漢陽醫(yī)院心血管科行經(jīng)皮冠狀動脈造影(CAG)的患者共472例，其中男312例，女160例。根據(jù)造影結(jié)果分為對照組和冠狀動脈病變組，其中對照組81例，CHD組391例。排除標(biāo)準(zhǔn):①心功能Ⅳ級、惡性腫瘤、肝腎功能不全、急慢性感染性疾病；②既往CHD介入治療史；③近1月內(nèi)使用過調(diào)節(jié)血脂類藥物或其他可能影響脂質(zhì)代謝的藥物；④3個月內(nèi)曾使用25(OH)D及相關(guān)制品。記錄所有入選對象的一般情況，包括性別、年齡、身高、體重、高血壓和糖尿病病史等情況。根據(jù)公式計算患者的體重指數(shù)(BMI)。

1.2血液生化指標(biāo)及血清25(OH)D水平的測定 患者入院后次日清晨空腹采血5 ml，檢測指標(biāo)包括空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Lp(a)。應(yīng)用羅氏Cobase601全自動電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清25(OH)D 水平(德國羅氏診斷有限公司試劑盒)，操作步驟按說明書進(jìn)行。

1.3CAG檢查及評價 CAG采用Judkin法。成像設(shè)備采用美國GE Innova2100-IQ平板探測器血管造影系統(tǒng)，應(yīng)用Seldinger穿刺技術(shù)，經(jīng)橈動脈路徑行左右CAG。CHD病變程度采用介于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療和心臟外科手術(shù)協(xié)同作用(SYNTAX)評分系統(tǒng)，分為輕度組(0～22分)、中度組(23～32分)和重度組(≥33分)。血管造影分析CHD導(dǎo)致直徑≥1.5 mm血管狹窄≥50%的分別計分，并加在一起，根據(jù)SYNTAX評分算法生成累積SYNTAX評分〔11〕。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗或 Fishers 確切概率法、方差分析、非參數(shù)檢驗及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1各組基本臨床及生化指標(biāo)比較 391例CHD患者，其中輕度組222例，中度組113例，重度組56例。四組在性別、吸煙史、HDL-C、Lp(a)、25(OH)D、SYNTAX評分方面差異有顯著性意義(P<0.05)。隨著CHD病變程度的加重，男性及有吸煙史的比例越來越大，HDL-C和25(OH)D水平降低，而Lp(a)和SYNTAX評分則隨之升高。見表1。

表1 各組臨床和生化指標(biāo)比較

2.225(OH)D 水平及LP(a)水平與CHD的Logistic回歸分析 以25(OH)D<20 ng/ml及25(OH)D≥20 ng/ml〔12〕分層分析，是否患有CHD(對照組為0，病變組為1)作因變量，Lp(a)水平為自變量(<30 mg/dl為0，≥30 mg/dl為1)〔13〕，同時納入25(OH)D及Lp(a)的交互作用項，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示若25(OH)D<20 ng/ml，Lp(a)水平與CHD不相關(guān)(P>0.05)；若25(OH)D≥20 ng/ml，則Lp(a)水平與CHD獨(dú)立相關(guān)，經(jīng)年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，仍有顯著性意義(P=0.003)。同時25(OH)D及Lp(a)存在相乘的交互作用(P=0.032)。見表2。

表2 25(OH)D及Lp(a)與CHD的Logistic回歸分析

n(%)是否患有冠心病；多因素:經(jīng)過年齡、性別、吸煙史、HDL-C校正

2.325(OH)D 水平及LP(a)水平與CHD病變程度Logistic回歸分析 以25(OH)D<20 ng/ml及25(OH)D≥20 ng/ml分層分析，CHD病變程度(對照組及輕度組為0，中重度組為1)作因變量，Lp(a)水平為自變量(<30 mg/dl為0，≥30 mg/dl為1)，同時納入25(OH)D及Lp(a)的交互作用項，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示無論25(OH)D水平如何，Lp(a)水平與CHD病變程度獨(dú)立相關(guān)，經(jīng)年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，仍有顯著性意義。同時25(OH)D及Lp(a)存在相乘的交互作用(P=0.024)。見表3。

表3 25(OH)D及Lp(a)與CHD病變程度的Logistic回歸分析

n(%)是冠脈病變中重度組(SYNTAX評分≥23)；多因素:經(jīng)過年齡、性別、吸煙史、HDL校正

2.425(OH)D及LP(a)相加的交互作用與CHD及病變程度的相關(guān)性分析 按照25(OH)D及LP(a)水平，將研究對象分為A組〔25(OH)D≥20 ng/ml，Lp(a)<30 ng/dl，n=154〕、B組〔25(OH)D≥20 ng/ml，Lp(a)≥30 mg/dl，n=78〕、C組〔25(OH)D<20 ng/ml，Lp(a)<30 ng/dl，n=147〕及D組〔25(OH)D<20 ng/ml，Lp(a)≥30 ng/ml，n=93〕。以A組為參考，其OR值(CHD風(fēng)險)為1.00，經(jīng)年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，B、C、D三組的OR值(CHD風(fēng)險)均顯著性升高(P=0.003，OR=3.753，95%CI=1.556～9.056；P=0.036，OR=1.895，95%CI=1.044～3.441；P=0.012，OR=2.654，95%CI=1.234～5.707)。同樣的，以A組為參考，其OR值(中重度CHD風(fēng)險)為1.00，經(jīng)年齡、性別、吸煙史、HDL-C等多因素校正后，B、C、D三組的OR值(中重度CHD風(fēng)險)分別為(P=0.001，OR=2.626，95%CI=1.456～4.737；P=0.517，OR=1.187，95%CI=0.706～1.997；P<0.001，OR=3.274，95%CI=1.872～5.726)，部分具有顯著性意義。

3 討 論

目前國際上較為普遍的評價25(OH)D狀態(tài)的定義為:血清25(OH)D<20 ng/ml為25(OH)D缺乏，20～30 ng/ml為不足，>30 ng/ml為充足〔12,13〕。近些年來的研究發(fā)現(xiàn)25(OH)D不僅參與鈣磷代謝，還與糖尿病、自身免疫性疾病、心血管疾病、腫瘤、感染性疾病等密切相關(guān)〔14〕。據(jù)一項Meta分析統(tǒng)計結(jié)果顯示，血清25(OH)D水平在20～60 nmol/L范圍內(nèi)與心血管疾病的風(fēng)險呈線性相關(guān)〔15〕。本研究結(jié)果表明25(OH)D水平高低與冠狀動脈粥樣硬化程度有關(guān)。然而，目前低水平25(OH)D如何影響冠狀動脈粥樣硬化過程，其內(nèi)在機(jī)制尚不明確。研究表明，25(OH)D可能通過抗栓、抑制炎癥〔16〕，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能〔17〕，調(diào)節(jié)胰島素抵抗、參與血糖血脂調(diào)節(jié)〔18,19〕，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)〔20〕等方面參與冠狀動脈硬化的過程。

Lp(a)由其特征性載脂蛋白(a)〔Apo(a)〕和LDL樣顆粒包繞而成，其中Apo(a)通過二硫鍵與另一主要Apo B100 共價連接。人群中血清Lp(a)的濃度變異范圍很大，有研究界定Lp(a)≥30 mg/dl為異常〔21〕。國外學(xué)者〔21〕研究亦認(rèn)為當(dāng)Lp(a)水平>30 mg/dl時，CHD的危險性增加1.75倍，當(dāng)Lp(a)>50 mg/dl時，危險性可增加至2.3倍。此外，國內(nèi)一項血脂與CHD的敏感度研究〔22〕顯示，在診斷CHD價值方面，Lp(a)相對優(yōu)于其他的各項血脂指標(biāo)(Lp(a)>TG>LDL-C>TC>HDL>ApoB>ApoA)。還有國內(nèi)外大量研究顯示血漿Lp(a)水平與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度亦有一定關(guān)系，同時也是急性心肌梗死的強(qiáng)有力的預(yù)測因子〔23〕。然而，由于Lp(a)濃度在不同種族人群中差異極大，因此尚有研究指出CHD為非西方人群及高加索人群預(yù)測CHD的獨(dú)立危險因素〔24〕。本研究中亦得出相似結(jié)論，發(fā)現(xiàn)Lp(a)與CHD發(fā)病風(fēng)險及其嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果說明對于非25(OH)D缺乏的人群而言，Lp(a)水平的異常可能更容易導(dǎo)致CHD的發(fā)病，尚需要進(jìn)一步研究證實。

既往的研究對評估低25(OH)D水平對CHD患者病變程度的影響有待商榷。一項對CAG人群的研究表明，低25(OH)D水平和冠脈嚴(yán)重狹窄之間存在的相互作用〔25〕。而另一項研究發(fā)現(xiàn)低25(OH)D水平和冠脈嚴(yán)重狹窄無明顯關(guān)聯(lián)〔26〕。以往對冠狀動脈嚴(yán)重程度采用Gensini評分進(jìn)行評估，但Gensini評分并不能完全反映冠狀動脈病變的復(fù)雜性，因為Gensini評分沒有考慮如分叉、鈣化、病變長度和彎曲度相關(guān)的因素。SYNTAX評分是一種新的根據(jù)冠狀動脈病變解剖特點進(jìn)行危險分層的積分系統(tǒng)，根據(jù)病變位置、嚴(yán)重程度、分叉、鈣化等解剖特點定量評價冠脈病變的復(fù)雜程度，以期作為手術(shù)方式選擇及預(yù)測復(fù)發(fā)率和死亡率的判斷手段。本研究存在顯著性的相乘的交互作用，提示25(OH)D水平和Lp(a)之間的交互作用可能對CHD的患病風(fēng)險及其冠脈病變程度有著重要的影響。

本研究結(jié)果提示可能25(OH)D及LP(a)相加的交互作用與CHD及病變程度之間存在相關(guān)性。目前在體外研究中，25(OH)D已被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)高血糖介導(dǎo)的M1/M2巨噬細(xì)胞極化過程，抑制M2巨噬細(xì)胞的膽固醇形成，增強(qiáng)TC外流〔27,28〕。在動物試驗中〔29〕，25(OH)D可以通過增強(qiáng)的CYP27A1激活控制膽固醇外流及巨噬細(xì)胞極化，從而對抗高TC模型豬的動脈粥樣硬化過程。目前已知LP(a)是TC的組成成分，同樣也有研究發(fā)現(xiàn)對于2型糖尿病的患者，提高25(OH)D水平有利于降低血清LP(a)的水平〔30〕。綜合以上研究發(fā)現(xiàn)，25(OH)D缺乏和LP(a)均有引起動脈粥樣硬化形成的作用，或許可以解釋本研究中25(OH)D和Lp(a)在CHD中的交互作用。